Les nouveautés thérapeutiques

L’amélioration des traitements actuels

La chirurgie des petites tumeurs

Les approches présentement utilisées dans le traitement du cancer du foie servent à prolonger la vie et à maintenir la qualité de vie du patient. C'est seulement quand la tumeur est petite et limitée à un lobe du foie qu'on peut envisager l'ablation chirurgicale comme traitement curatif.

La transplantation hépatique

Le taux de succès de la greffe du foie, de 20 à 30 %, en cas de cancer du foie, limite quelque peu l'utilisation de cette approche. De récentes études ont montré que les traitements associant la greffe et la chimiothérapie peuvent offrir une survie de l'ordre de 50 à 60 %. Cette approche constitue une piste très intéressante pour l’avenir.

Autres approches curatives non chirurgicales

LES NOUVELLES TECHNIQUES

De nouvelles techniques de destruction non chirurgicales des cancers du foie sont en train d’émerger.
Depuis quelques années, on observe l'émergence de nouvelles techniques de radiothérapie (IMRT, cyberknife, tomothérapie…) qui permettent d’envisager le traitement de tumeurs intrahépatiques primitives ou secondaires, jusque-là écartées de ce type de traitement, en raison de la grande radiosensibilité du parenchyme hépatique.
Les premiers résultats rapportés sont encourageants en termes de réponse tumorale, de taux de contrôle de la maladie et de survie sans progression. 

L'utilisation de la technique de radiothérapie tri-dimensionnelle semble très prometteuse.

LES PREMIERS RÉSULTATS

Des études récentes ont montré que la radiothérapie conformationnelle, ainsi que la radiothérapie en conditions stéréotaxiques, donnaient d’excellents résultats sur les petits carcinomes hépatocellulaires (≤ 5 cm) avec plus de 80 % de réponses complètes. D’autres études ont apporté des données complémentaires sur le bénéfice de la radiothérapie conformationnelle chez les patients atteints d’un carcinome hépatocellulaire localisé qui n’avait initialement pas répondu à la chimio-embolisation intra-artérielle hépatique ou qui ne pouvait pas être traité par chimio-embolisation intra-artérielle hépatique.

La radio-embolisation par l’yttrium-90 (REY-90)

LE PRINCIPE

La radio-embolisation est réalisée par l'injection intra-artérielle hépatique de particules d'yttrium-90 dans le but de délivrer une dose de radiations ionisantes au carcinome hépatocellulaire en épargnant la majorité du foie non tumoral.
L'yttrium-90 est un émetteur bêta qui a une demi-vie de 64,5 heures et une profondeur de diffusion de 5,3 mm. Il est incorporé dans des billes stables (Therasphere) ou des microsphères en résine (SIR-Spere, SIRTeX). Ces particules peuvent être délivrées au niveau des branches artérielles segmentaires ou sous-segmentaires, ou à l’ensemble du foie en fonction de la distribution des nodules tumoraux.
La dose typiquement administrée est de 150 Gy.

LES RÉSULTATS

Des essais de phase 2 et des études rétrospectives ont montré que, pour des patients atteints de carcinome hépatocellulaire multifocal et/ou avec extension vasculaire portale, cette technique amenait à des taux de réponse objective de 40 à 50 % et près de 60 % en prenant les critères RECIST adaptés au foie. Les taux de survie variaient de 7 à 22 mois. La toxicité hépatique était rare (12 %), et les pneumopathies ou hémorragies gastro-intestinales exceptionnelles (3 %).
Une étude récente a démontré une équivalence d’efficacité entre la radio-embolisation par injection intra-artérielle hépatique de particules d’yttrium-90 et la chimio-embolisation intra-artérielle hépatique, avec respectivement des taux de réponse objective de 41 % contre 60 %, et un allongement de la durée médiane de survie.

Les thérapies ciblées

DE QUOI S'AGIT-IL ?

Les thérapies dites « ciblées » désignent des médicaments dirigés contre des cibles moléculaires : récepteurs, gènes ou protéines impliquées dans les voies de signalisation intracellulaires jouant un rôle dans la transformation des cellules en cellules cancéreuses ou dans le développement des tumeurs malignes. Par opposition aux médicaments de chimiothérapie traditionnelle qui s’opposent, globalement, à la multiplication des cellules, les médicaments de chimiothérapie « ciblée » visent les mécanismes intimes de la cancérisation des cellules.

LES MÉDICAMENTS ANTI-ANGIOGENÈSE

Régorafénib (Stivarga )

C'est un inhibiteur multikinase
Il bloque les récepteurs du VEGF, du PDGFR-β (Platelet-derived growth factor receptor ), du récepteur au facteur de croissance des fibroblastes 1, ainsi que plusieurs autres kinases mutés oncogéniques.
Il est utilisé pour le traitement de cancers du foie non résécables, après échec du sorafenib, dans une étude de Phase 3, ce médicament a montré un effet significatif sur la survie. Une extension d'indication est en cours d'évaluation.

Ses indications homologuées

  • Cancer colorectal métastatique qui a été traité antérieurement ou qui n'est pas éligible aux traitements disponibles, notamment une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, un traitement par anti-VEGF et un traitement par anti-EGFR
  • Tumeurs stromales gastro-intestinales ( GIST ) non résécables ou métastatiques ayant progressé lors d’un traitement antérieur par imatinib et sunitinib ou en cas d’intolérance à ces traitements
  • Carcinome hépatocellulaire (CHC) traité antérieurement par sorafénib.

La posologie recommandée est de 160 mg par jour, en 1 seule prise.

Le Lenvima ™ (lenvatinib)

C'est un inhibiteur multikinase qui cible les récepteurs du VEGF1 et 3, du FGF1 et 4, du PDGFα du RET et du KIT. En recherche clinique, il apparaît aussi efficace que le sorafénib.
Il est homologué en monothérapie pour le traitement :

  • Du cancer de la thyroïde différencié (papillaire, folliculaire, à cellules de Hürthle) localement avancé ou métastatique, réfractaire à l’iode radioactif (IRA) et progressif.
  • Du carcinome hépatocellulaire avancé ou non résécable qui n’ont pas reçu de traitement systémique antérieur
  • Du cancer de l'endomètre en association au pembrolizumab, en cas de cancer de l’endomètre avancé ou récidivant, dont la maladie progresse pendant ou suite à une chimiothérapie antérieure à base de sels de platine reçue quel que soit le stade et qui ne sont pas éligibles à une chirurgie curative ou à une radiothérapie
    et est indiqué pour le traitement du carcinome hépatocellulaire (CHC) avancé ou non résécable lorsque les patients n’ont pas reçu de traitement systémique antérieur.

La dose quotidienne recommandée est de 8 mg (deux gélules de 4 mg) une fois par jour.

C'est un nouvel inhibiteur de tyrosines kinases, actif par voie orale. Il cible les récepteurs de croissance vasculaire VEGFR 1, 2, et, le MET et l'AXL. Ces récepteurs sont impliqués dans la résistance au sorafenib.
Dans une étude de Phase 3 (CELESTIAL), ce médicament augmenterait la survie des patients présentant une forme avancée de la maladie.
Ce médicament est homologué en monothérapie dans le traitement du carcinome hépatocellulaire (CHC) chez les patients  traités antérieurement par le sorafénib.
La dose quotidienne est de 60 mg en une seule prise quotidienne.
 
Le brivanib 
C'est un inhibiteur mixte de la tyrosine kinase associée au VEGFR et au FGFR, actif par voie orale. Deux essais de Phase 3 (BRISK-FL et BRISK-PS) sont en cours pour juger l'efficacité de cette molécule pour le traitement des cancers avancés du foie.
LES INHIBITEURS DU FACTEUR ÉPIDERMIQUE DE CROISSANCE
Le cetuximab (Erbitux™)

C’est un anticorps monoclonal expérimental de catégorie IgG1 qui cible le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) qui inhibe la capacité du EGF à stimuler l'activation du récepteur et à signaler sa présence à la tumeur. Ce blocage entraînerait l'inhibition de la croissance tumorale en entravant les effets de l'activation du EGFR, notamment l'invasion tumorale et les métastases. Les premiers résultats d’essais thérapeutiques semblent assez prometteurs. Des essais sur un grand nombre de patients sont en cours pour confirmer ces résultats initiaux.

L' IMMUNOTHÉRAPIE

LE RÉCEPTEUR PD-1 (PROGRAMMED CELL DEATH-1) ET SON LIGAND PD-L1  

Les cellules cancéreuses arrivent à échapper aux défenses immunitaires...

Elles parviennent à  “éteindre” et épuiser les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques, grâce notamment à une “poignée de main” maudite entre la cellule tumorale et la cellule immunitaire via le récepteur PD1 et ses ligand PD-L1 ou PD-L2.

La liaison de PD-1 avec ses ligands PD-L1 et PD-L2

Elle inhibe les fonctions lymphocytaires T CD8+ effectrices.
L’expression de PD-1 par les cellules tumorales et les macrophages supprime la surveillance immunitaire antitumorale et favorise la croissance tumorale.

LE BLOCAGE THÉRAPEUTIQUE DE PD-1 ou de son ligand PD-L1

Le rationnel

Le cancer du foie est associé à une inflammation chronique, donc potentiellement immunogène.
L’infection chronique par les virus de l'hépatite B ou C est associée à une augmentation des récepteurs PD-1.
Dans des modèles expérimentaux, le blocage de PD-1 combiné à un traitement immunostimulant est bénéfique en termes de survie.
Le blocage du point de contrôle immunitaire CTLA-4 par le trémélimumab a produit des résultats encourageants dans un essai précoce chez des patients atteints de CHC.

Le nivolumab (Opdivo™)

C’est un anticorps monoclonal anti-PD-1 totalement humain,.
Chez des patients en échec (ou refus) de sorafénib, des résultats intéressants ont été obtenus. La tolérance a été globalement bonne.
Il vient d'être homologué pour cette indication.

L'atezolizumab (Tecentriq™)

L'association de cet inhibiteur du ligand du point de contrôle avec le bevacizumab (Avastin™) allonge significativement le temps sans progression chez des malades présentant un cancer du foie inopérable.
L'association cabozantinib plus atezolizumab semble, elle aussi, intéressante selon les résultats de l'étude de Phase-III, COSMIC-312 dans les formes avancées de la maladie.

Mise à jour

14 septembre 2022