help

L'hormonothérapie

La suppression androgénique

UN PETIT RETOUR EN ARRIÈRE

Le principe de l’utilisation de l’hormonothérapie dans le traitement du cancer de la prostate est le fruit des travaux de recherche de deux médecins américains, C. Huggins et CV Hodges en 1941. Ces chercheurs ont permis une meilleure compréhension de la maladie et ont fourni les premiers médicaments efficaces contre le cancer de la prostate.

LE DIESTHYLSILBESTROL (DES)

Ce médicament pionnier de l'hormonothérapie apporte près de 50 % de réponse objective sur le PSA et 20 % sur l’amélioration subjective des symptômes.
Prescrit à faibles doses (1 mg) le risque thrombo-embolique est diminué mais reste élevé.

La suppression androgénique, comme thérapeutique de première ligne du cancer métastatique de la prostate, améliore les symptômes, mais ne prolonge pas significativement la survie. Dans ce cas, le taux de testostérone totale doit demeurer inférieur à 0,50 ng/l.

 

@ Pour en savoir plus, cliquez, ici, sur « Hormonothérapie »

Hormones & prostate

  1. La cible : la prostate

  2. Premier "fournisseur" d'hormones mâles (androgènes) : le testicule (testostérone) ; Fournisseur "supplétif" d’androgènes : la corticosurrénale (DHT, DHEA)

  3. Le "chef d'orchestre" : l’hypothalamus (LH-RH)

  4. Le "premier violon" : l'antéhypophyse (LH)

Les traitements disponibles

SON OBJECTIF
 
Le traitement hormonal du cancer de la prostate a pour objectif d'abaisser le taux de la testostérone circulante en deçà d'un seuil de 50ng/dL.

LES TRAITEMENTS DISPONIBLES

Les moyens:
  • La pulpectomie, qui consiste en une exérèse chirurgicale de la pulpe du testicule produisant la testostérone. Cette technique est peu usitée de nos jours,
  • Les agonistes et antagoniste de la LH-RH, qui agissent au niveau de l'hypothalamus pour inhiber la production de testostérone par les testicules,
  • Les anti-androgènes, qui vont bloquer, de manière compétitive, la liaison entre la dihydrotestostérone (DHT) et le récepteur aux androgènes au niveau des cellules tumorales.
     

L'hormonothérapie de première génération est le traitement de référence en cas de cancer de prostate métastatique.
Les hormonothérapies de seconde génération :

  • L'acétate d'abiratérone, qui supprime la production de testostérone par les surrénales,
  • L'enzalatumide, l'apalutamide et le darolutamide, qui inhibent, au niveau de la cellule tumorale, la liaison dihydrotestostérone et récepteur aux androgènes (RA), la translocation nucléaire du RA et la transcription médiée par le RA.
     

Les hormonothérapies de deuxième génération sont utilisées depuis plusieurs années en association avec les hormonothérapies de première génération au stade de résistance à la castration. Certaines d'entres elles sont désormais utilisées dès le stade hormono-naïf, toujours en association avec les hormonothérapies de première génération.
 

Bilan avant de débuter une hormonothérapie...

 

Bilan Examens
Clinique

Facteurs de risque cardio-vasculaires
Ostéoporose
Chutes
Troubles de l’humeur
Trouble de la sexualité
Pression artérielle
Poids/Taille, périmètre abdominal et IMC

Biologiques

Glycémie à jeun
Bilan lipidique (triglycérides, cholestérol total, HDL-chol, LDL-chol)
Vitamine D
Ostéodensitométrie (mesure de la masse osseuse)

Supprimer la production des androgènes par les anti-androgènes

LE CONTEXTE

Leur utilisation est plus récente. Ces médicaments ont comme objectif de bloquer les récepteurs androgènes et rendre impossible l’action des hormones mâles au niveau des cellules portant ce type de récepteurs, en particulier les cellules cancéreuses. dont il y en existe trois familles chimiques.

LES ANDROGÈNES NON STÉROÏDIENS

Ils sont actifs par voie orale. Les molécules commercialisés sont le bicalutamide (Casodex™), le flutamide (Eulexine™) et le nilutamide (Anandron™), ainsi que les génériques.
Ils ne doivent pas être utilisés en monothérapie surtout en cas de maladie métastatique avancée. Dans les autres cas, la monothérapie semble possible, notamment chez des hommes jeunes présentant un volume tumoral métastatique limité (PSA < 100 ng/ml) ou en situation de récidive biologique après traitement à visée curative.
Le blocage androgénique complet (BAC) associe agoniste de la LHRH et anti-androgène. Les études ont montré un bénéfice modeste en survie qui n’apparaît pas avant 5 ans de traitement.

LE KÉTOCONAZOLE

C'est un médicament dont l'indication principale est le traitement des infections fongiques, principalement les candidoses (muguet).
De part son mode d'action, et comme effet secondaire, ce médicament bloque aussi la synthèse des hormones mâles.
Il est ainsi utilisé en seconde ligne mais ce n'est pas un traitement de routine.

LES ANTI-ANDROGÈNES STÉROÏDIENS

L'acétate de cyprotérone (Androcur™) possède une action centrale au niveau de l’axe hypothalamo-hypophysaire et au niveau périphérique sur les récepteurs androgènes. En monothérapie, en augmentant progressivement les doses à 300 mg/j, il est utilisé en cas de maladie métastatique.

EN RÉSUMÉ...

 

Technique

Suppression androgénique en...

Inconvénients

Orchidectomie
(pulpectomie) 

12 heures 

Définitive

Œstrogène 

12 heures même à très faible dose 

Toxicité cardiovasculaire 

Agoniste LHRH 

2–4 semaines
Équivalence des formes disponibles

10–15 % de résistance primaire 
Flambée (flare-up) par pic initial de testostérone exceptionnellement symptomatique

Antagoniste LHRH 

 2 à 3 jours

Injections mensuelles 

Anti-androgène 

Augmentation du taux de testostérone 

Inférieur à la castration ; plus d’interruptions pour effets secondaires 

Supprimer la production des androgènes par les agonistes ou les antagonistes de la LH-RH

LA LH-RH

L'hormone LH-RH (Luteinizing Hormone-Releasing Hormone) ou gonadoréline est un décapeptide (protéine composée de dix acides aminés), produit par l'hypothalamus, situé à la base du cerveau.
Cette hormone contrôle la sécrétion des hormones sexuelles.

LE BLOCAGE PAR LES AGONISTES DE LA LH-RH/ GnRH

Brièvement...
Ce sont des médicaments qui se fixent sur les récepteurs de la LH-RH de l’hypothalamus. Cette fixation provoque une hypersécrétion transitoire d’hormones hypothalamiques, de LH et de FSH. Cette hypersécrétion peut entraîner une augmentation transitoire des taux circulants de testostérone, à l’origine de la recrudescence des symptômes, en particulier les douleurs osseuses (flare-up) . Ce phénomène est parfaitement connu des spécialistes qui vous prescriront des médicaments anti-androgènes.
Après cet épisode transitoire, appelé effet rebond, la fixation des agonistes LH-RH sur les récepteurs de l’hypophyse entraîne leur désensibilisation et leur raréfaction. Ceci aboutit au tarissement de la sécrétion de FSH et de LH et par voie de conséquence de la testostérone.

Les principaux médicaments utilisés en France
Ils se présentent sous forme injectable, intramusculaire (IM) ou sous-cutanée (SC). Parfois, ce sont des implants que l’on insère sous la peau. Leur activité dure de 2 à 6 mois en fonction des produits utilisés. Ils sont présentés dans le tableau ci-dessous.

LE BLOCAGE PAR LES ANTAGONISTES DE LA LH-RH/ GnRH

Leur intérêt : éviter le "flare - up"
Ces médicaments ont la propriété de bloquer les récepteurs de la LHRH sans engendrer de phénomène de rebond de sécrétion de testostérone et d’entraîner une diminution plus rapidement du taux sérique de testostérone compatible avec une castration.

Dégarelix (Firmagon )
C'est un antagoniste de l'hormone entraînant la libération de gonadotrophines (GnRH) nécessitant une injection tous les mois. Il n'induit pas de pic de testostérone en début de traitement, il n'y a pas, en conséquence, de phénomène de flare-up à l'initiation du traitement. 
Une castration biologique est obtenue en 3 jours et est durable chez 95 % des patients.
Il est indiqué dans le traitement du cancer de la prostate avancé, hormonodépendant.
L'initiation du traitement se fait à la dose de 240 mg administrés en 2 injections sous-cutanées de 120 mg chacune. Le traitement d'entretien consiste en une injection mensuelle sous-cutanée de 80 mg.

Relugolix (Orgovyx™)

C'est un autre antagoniste de la LH. De ce fait, il entraine l'inhibition de la libération de gonadotrophines (GnRH).
Il est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’un cancer de la prostate avancé hormonodépendant.
Le traitement est initié par une dose de charge de 360 mg (trois comprimés) le premier jour et poursuivi à une dose de 120 mg (un comprimé) en une prise par jour.

LES EFFETS INDÉSIRABLES DE CES DEUX CLASSES DE MÉDICAMENTS

L’hormonothérapie pour suppression androgénique est associée à une modification  du profil métabolique et lipidique pouvant augmenter le risque de développer un syndrome métabolique et u n surrisque cardiovasculaire.
Les événements indésirables possibles sont comparables pour ces deux types de médicaments. Les effets secondaires les plus fréquents possibles de la suppression androgénique sont :

  • Une baisse de la libido et une impuissance, non constamment observée surtout avec les agonistes LH-RH
  • Des bouffées de chaleur
  • Des difficultés cognitives, en particulier de concentration
  • Une diminution de la densité osseuse (ostéoporose) nécessitant un suivi et des mesures correctrices 

Les agonistes et les antagonistes de la LH-RH disponibles...

 

LHRH Dosage Posologie
Agoniste 
Enantone™ (leuproréline)
3,75, 11,25 et 30 mg SC toutes les 4 semaines 
SC tous les 3 mois 
SC tous les 6 mois
Agoniste 
Eligard™ (leuproréline)
7,5 et 45 mg SC tous les mois 
SC tous les 6 mois
Agoniste 
Zoladex™ (goséréline)
Implant à 3,6 ou 10,8 mg SC toutes les 4 semaines 
SC toutes les 12 semaines
Agoniste 
Décapeptyl™ (triptoréline)
3,75, 11,25, 22,5 mg IM toutes les mois 
IM tous les 3 mois 
IM tous les 6 mois
Agoniste 
Bigonist™ (buséréline)
Implant à 6,3 mg SC toutes les 8 semaines
Antagoniste 
Firmagon™ (dégarélix)
240 mg (120 x 2) 
80 mg
SC initiale 
SC tous les mois

LES INHIBITEURS DE LA SYNTHESE DES ANDROGENES

L'ACETATE D'ABIRATERONE (ZYTEGA™) 

Son mode d'action
C'est un inhibiteur spécifique et irréversible de la synthèse des androgènes à trois niveaux : testicule, glande surrénale et cellule tumorale prostatique. Il est actif par voie orale et est de plus dépourvu d’activité agoniste. C'est un inhibiteur enzymatique de la 7 alpha-hydroxylase, responsable de la réaction chimique permettant le passage de prégnénolone à la 17 OH-prégnénolone et de la C(17,20)-lyase responsable de la réaction chimique permettant le passage de 17 OH-prégnénolone à la DHEA.
Cette inhibition enzymatique aboutit à un blocage sélectif de la biosynthèse des androgènes, non seulement par les testicules mais aussi par les glandes surrénales et les tissus tumoraux prostatiques. Du fait de sa spécificité, cet inhibiteur n'entraîne pas d'insuffisance surrénalienne et n'altère pas la voie des glucocorticoïdes.
Il permet de faire baisser de plus de 50 % le PSA chez 85 % des patients chimio-naïfs et chez 50 % des patients traités préalablement par le docétaxel.
Cette hormonothérapie, combinée à la prédnisone (10 mg/jour), est le nouveau traitement standard en termes de survie globale. De plus, il améliore le contrôle des douleurs, de la qualité de vie, et retarde l’utilisation d’une chimiothérapie.

Son indication
Il est homologué en association avec la prédnisone ou la prédnisolone dans le traitement du cancer métastatique de la prostate résistant à la castration chez les hommes dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de docétaxel.
La dose recommandée est de 1000 mg (4 comprimés de 250 mg) en une seule prise à distance des repas. La dose quotidienne recommandée de prédnisone ou de prédnisolone est de 10 mg. 
Il est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère.
Les principaux effets secondaires sont de la diarrhée, de l'hypertension artérielle, une asthénie, des œdèmes des jambes, rarement une insuffisance cardiaque, ainsi que des perturbations du bilan hépatique, une hypokaliémie, une hypertriglycéridémie Le suivi du traitement comporte une surveillance clinique tous les mois de :

  • Une élévation de  la tension artérielle, de la rétention hydrique et la recherche de signes d'une éventuelle insuffisance cardiaque ou corticosurrénale.
  • Des tests de la fonction hépatique toutes les 2 semaines pendant 3 mois, puis tous les mois
  • Du taux de potassium dans le sang (kaliémie) 
     

Demain, le retour au "blocage androgénique total" ?
Les résultats récemment publiés de l'étude LATITUDE ont montré que l’ajout de l’abiratérone à une hormonothérapie  conventionnelle améliorait la survie globale et la survie sans progression de la maladie. De plus, dans cette étude, la survenue de complications  osseuses (douleurs, fracture, compression médullaire due à l’envahissement  tumoral d’une vertèbre) étaient décalées dans le temps. 

LES ANTAGONISTES DU RÉCEPTEUR ANDROGÈNE (RA) DE NOUVELLE GENERATION

ENZALUTAMIDE (XTANDI™)

En bref...
C'est un inhibiteur puissant de la voie de signalisation des récepteurs aux androgènes, qui bloque plusieurs lignes de transduction étapes, actif par voie orale.
Il inhibe ainsi de façon compétitive la liaison des androgènes à leurs récepteurs et bloque la translocation nucléaire des récepteurs activés, et empêche leur fixation à l'ADN et ce, même en cas de surexpression des récepteurs aux androgènes ou dans les cellules cancéreuses résistantes aux anti-androgènes. De ce fait, le médicament freine la croissance des cellules tumorales prostatiques et peut induire une régression tumorale.
Une diminution du PSA de plus de 50 % après 12 semaines de traitement sert actuellement de facteur prédictif de la réponse thérapeutique à l’enzalutamide. L’augmentation du PSA à 4 semaines pourrait constituer un biomarqueur précoce de résistance primaire au traitement par ce médicament

Son indication
Il est homologué pour le traitement des cancers de la prostate métastatique résistants à la castration et progressant pendant ou après un traitement par docétaxel (chimiothérapie).
A terme, compte tenu des résultats positifs, allongement de la surie, de l'étude PREVAIL, il pourrait, aussi être utilisé pour retarder la chimiothérapie et chez des patients ne présentant pas de métastases.
La dose recommandée est de 160 mg soit 4 capsules de 40 mg en 1 seule prise. orale. Les capsules doivent être avalées entières avec de l'eau, et peuvent être prises avec ou sans nourriture.
Sous traitement on peut observer, principalement, une élévation de la tension artérielle, des bouffées de chaleur, de la fatigue et de la diarrhée. Des cas de crises comitiales ont été décrits.
Il peut exister des interactions médicamenteuses.

APLALUTAMIDE (ERLADA™) 

C'est un antagoniste du récepteur androgène dont le mode d’action est similaire à l’enzalutamide. Le résultats de l'étude de Phase-III montrent une efficacité chez les patients n'ayant pas de métastases.
Le principal avantage sur l’enzalutamide serait sa moins bonne pénétration de la barrière hémato-encéphalique (BHE), avec potentiellement moins de risque de crise comitiale. Ce médicament est indiqué dans le traitement :

  • Du cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique avec un risque élevé de développer une maladie métastatique
  • Du cancer de la prostate métastatique hormonosensible (mHSPC) en association avec un traitement par suppression androgénique
     

La dose recommandée est de 240 mg (4 comprimés de 60 mg) en une seule prise. La castration médicale par analogue de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRHa) doit être maintenue.

DAROLUTAMIDE (NUBEQA™)

C'est un antagoniste du RA de nouvelle génération également qui ne passe pas la barrière hémato-encéphalique, qui n’a pas de propriétés agonistes comme le bicalutamide et qui possède une grande affinité pour le récepteur androgène.
En Phase-III (étude ARAMIS), chez des patients présentant un cancer hormorésistant mais sans métastases, le darolutamide, à la dose de 1 200 mg, allonge significativement la survie sans métastases comparé au traitement par LH-RH agoniste ou antagoniste.
Ce médicament est indiqué dans le traitement du cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique (CPRCnm) avec un risque élevé de développer une maladie.
La dose recommandée est de 600 mg de darolutamide (2 comprimés de 300 mg) deux fois par jour. La castration médicale par analogue de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRHa) doit être maintenue.

L’hormonothérapie de nouvelle génération...

 

 

Nubeqa™ (darolutamide)

Erleada™

(aplatumide) 

Xtandi™

(enzelutamide)

Zytiga™

(abiterone)

Mode d’action

Inhibiteur sélectif du récepteur aux androgènes (RA) 

Inhibiteur sélectif du récepteur aux androgènes (RA) 

Inhibiteur de la voie de signalisation des récepteurs aux androgènes.

inhibiteur de la biosynthèse des androgènes.

Indications homologuées

Cancer hormono-résistant non métastatique (nmCRPC) avec un risque élevé de développer une maladie métastatique

Cancer hormono-résistant non métastatique (nmCRPC) avec un risque élevé de développer une maladie métastatique

Du cancer de la prostate métastatique hormonosensible (mHSPC) en association avec un traitement par suppression androgénique

 

Cancer métastatique de la prostate hormono-résistant (mCRPC)

Asymptomatiques ou peu symptomatiques, après échec d’un traitement par suppression androgénique et pour lesquels la chimiothérapie n’est pas encore indiquée

Dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de docétaxel.

Cancer métastatique de la prostate en association avec la prednisone ou la prednisolone

Hormono-sensible (mHSPC) à haut risque nouvellement diagnostiqué en association avec un traitement par suppression androgénique (ADT)

Résistant à la castration (mCRPC) asymptomatiques ou peu symptomatiques, après échec d’un traitement par suppression androgénique et pour lesquels la chimiothérapie n’est pas encore cliniquement indiquée

Résistant à la castration (mCRPC) dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de docétaxel

 

 

Les corticoïdes

LEUR INTÉRÊT

Ces médicaments sont très utilisés dans le traitement des cancers de la prostate avancé. Ils peuvent être associés à d’autres traitements à visée antitumorale comme le docétaxel, la mitoxantrone ou l’abiratérone (en prévention de l’ hyperaldostéronisme ).
Ils peuvent être utilisés pour obtenir une réponse biologique et clinique en cas de résistance à la castration

LE DOSAGE

Ils sont prescrits à des dose variables allant de 10 mg de prédnisone par jour à 1 mg/kg par jour. A cette dose, ils sont utilisé en association avec la chimiothérapie dans un but d'éviter les nausées ou les vomissements ou pour prévenir une réaction allergique.

Les indications usuelles de l’hormonothérapie

  1. Cancers localisés agressifs ou localement avancés, en association avec la radiothérapie pour 6 mois à 3 ans
  2. Adjuvant de la prostatectomie radicale lorsque les ganglions lymphatiques sont touchés
  3. Cancers localement avancés pouvant bénéficier d’un traitement local ou locorégional
  4. Récidive biologique (ré-augmentation du PSA) après un traitement radical par radiothérapie ou chirurgie seulement associée à une progression rapide du PSA
  5. Cancers métastatiques

L'hormonothérapie intermittente : que faut-il en penser ?

LES MODALITÉS

La première étape est une phase d’induction qui permet une sélection des patients très bons répondeurs.
Ce traitement d’induction est réalisé au moyen de la combinaison d’un analogue de la LHRH combiné à un anti-androgène non stéroïdien pendant 6 à 9 mois. L’utilisation d'un antagoniste de la LHRH en monothérapie est une autre option

POUR QUI ?

Cette modalité de traitement n'est envisageable sous condition que vous soyez asymptomatique et que votre PSA à 6 mois soit< 4 ng/mL, idéalement inférieur à 0,2 ng/mL.
Le suivi doit être régulier, trimestriel ou semestriel, portant sur l’apparition de symptômes et l’augmentation du PSA. La reprise thérapeutique s’appuie sur l’apparition de symptômes ou l’augmentation du PSA au-delà de 10–20 ng/mL pour les patients métastatiques.
La reprise thérapeutique se fait au moyen de la même combinaison agoniste de la LHRH plus anti-androgène non stéroïdien ou antagoniste de la LHRH. Le traitement peut être poursuivi de la sorte jusqu’à identification d’une résistance à la castration.

L'hormonothérapie aux stades avancés de la maladie

 

Stade Qui ? Quand ? Comment ?
Métastases avec symptômes Tout patient Immédiat Monothérapie
Métastases sans symptômes Tout patient Précoce Monothérapie
Localement avancé Adjuvant 
contre indications du traitement curatif
Précoce Monothérapie
Rechute biologique Patients à risque Précoce Intermittent ?
Localisé Contre indication au traitement standard A la demande hormonothérapie, cancer de la prostate
Cancers à haut risque   Hormonothérapie 2 mois avant le début de l’irradiation avec des analogues LH-RH pour 18 mois à 2 ans Hormono-radiothérapie

 

 

Des nouvelles modalités de l’hormonothérapie…

ADJUVANTE OU DE RATTRAPAGE ?

L’hormonothérapie adjuvante par anti-androgène seul ou par un agoniste de la LH-RH n’a pas d'impact notable sur la survie globale ou la survie spécifique mais retarde l’apparition de la récidive biologique et clinique.
Un traitement hormonal est souvent proposé après prostatectomie (adjuvant) pour les lésions N+, c'est-à-dire lorsqu'il existe des métastases ganglionnaires à l’examen anatomo-pathologique ou lorsque la taille de la tumeur est pT. Il est reconnu qu'en présence de métastases ganglionnaires, une progression ultérieure du cancer est observée, du fait d’une maladie systémique résiduelle.

Certains auteurs ont montré qu’il pouvait y avoir un avantage, en termes de survie et diminution de risque de progression, à entreprendre l’hormonothérapie d’emblée, c’est-à-dire adjuvante, plutôt qu’en traitement de rattrapage, c’est-à-dire, seulement après une rechute biologique attestée par la remontée du PSA.

LA SUPPRESSION ANDROGENIQUE INTERMITTENTE (SAI)

L'objectif de l’hormonothérapie intermittente
Il repose sur la possibilité de retarder la sélection de clones tumoraux hormonorésistants et secondairement d'améliorer la tolérance au traitement. 
Dans cette technique, le traitement est arrêté après un certain délai ou après un effondrement du PSA. Lorsque le taux du PSA remonte, le traitement est repris. Il peut être, de nouveau stoppé, si le taux du PSA se normalise.

Après un traitement hormonal initial de 6 à 9 mois, le traitement est interrompu sous réserve d’une réponse clinique et biochimique satisfaisante et d’une surveillance rigoureuse.
En cas de signe de progression, comme une ré-augmentation du PSA, l’hormonothérapie est alors reprise.
Cette technique améliorerait la tolérance du traitement et donc la qualité de vie.

Ce que révèle la recherche clinique...
Une étude a porté sur 3 040 patients avec cancer de la prostate métastatique nouvellement diagnostiqué et dont le PSA était supérieur à 5ng/mL. Ces patients, après réponse à un traitement de 7 mois par d'une hormonothérapie comportant la goséréline et le bicalutamide ont été randomisés ensuite soit pour un traitement continu soit pour une hormonothérapie intermittent.
Le suivi médian a été de 9,2 ans.
L'analyse des résultats montre une survie médiane de 5,8 ans en cas de traitement continu contre 5,1 dans le bras intermittent. La conclusion actuelle est que l
'hormonothérapie intermittente sur le plan du pronostic fait moins bien que le traitement continu.

LES RECOMMANDATIONS DE la suppression androgénique

  1. T1a : non indiquée

  2. T1b-T2c : non indiquée pour pour pallier les symptômes ne relevant pas d’un traitement curatif, mais ayant un cancer peu différencié

  3. T3-T4 : option pour les patients symptomatiques, avec forte masse tumorale, un PSA élevé (20-50 ng/ml), un temps de doublement du PSA < 1 an. Traitement standard si combiné à un traitement local

  4. N+ M0 : traitement standard (initiation précoce ou différée, continue ou intermittente)

  5. M+ : traitement standard (initiation précoce ou différée, continue ou intermittente)

Efficacité de la prostatectomie + hormonothérapie adjuvante

 

Survie  à 5 ans à 10 ans à 15 ans
Globale (spécifique) 81 % 71 % 60 %
Sans progression 94 % 83 % 70 %

La résistance au traitement hormonal

 DÉFINITION

Le concept d’hormono-résistance a été remplacé il y a une dizaine d’années par le concept de résistance à la castration depuis la commercialisation de l'abiratérone qui permet d’obtenir une baisse de plus de 50 % du PSA chez plus de la moitié des patients ayant échappé à toutes les manipulations hormonales.
La résistance à la castration est définie par une reprise évolutive biologique ou clinique malgré une castration efficace. Elle survient dans un délai de 18 à 24 mois après la mise en route de la privation androgénique en cas de métastases.

LES MÉCANISMES DE LA RÉSISTANCE

Les androgènes résiduels sont capables d’activer les récepteurs androgènes, à l'origine de la croissance de la tumeur. Ils peuvent être d’origine surrénalienne ou provenir également d’une synthèse directe au sein de la tumeur par un mécanisme autocrine (les androgènes agissent sur la cellule même qui les a produit), par synthèse de novo intratumorale à partir de substrats comme le cholestérol ou la progestérone. Cette synthèse d'androgènes au sein de la tumeur lui permet ainsi d'échapper de nouveaux à l'hormonothérapie.

L'ALTERNATIVE : UNE CHIMIOTHÉRAPIE LORSQU'ELLE EST FAISABLE..

Les protocoles standards sont :

  • En première ligne au docétaxel à la dose de 70mg/m² tous les 21jours
  • En deuxième ligne au cabazitaxel à la dose de 25mg/m² tous les 21jours.

CRITÈRES de LA RÉSISTANCE AU TRAITEMENT HORMONAL

  1. Taux de testostérone =  taux de castration (< 0,50 ng/mL ou 1,7 nmol/L)
  2. Trois augmentations du PSA à au moins 2 semaines d’intervalle, dont 2 à plus de 50 % au dessus du nadir, avec un PSA > 2 ng/mL
  3. Retrait de l’anti-androgène depuis au moins 4 semaines (6 semaines pour le bicalutamide)
  4. Progression du PSA sous une hormonothérapie de deuxième ligne
  5. Progression de lésions osseuses ou des métastases

Indications en France des nouvelles hormothérapies

 

Cancer de la prostate

Métastatique sensible à la castration

Non métastatique résistant à la castration

Métastatique résistant à la castration

Abiraterone

OUI

NON

OUI

 Enzalutamide

OUI

OUI

OUI

 Apalutamide

OUI

OUI

NON

 Darolutamide

NON

OUI

NON

 

Les effets secondaires

DES SYMPTÔMES GÊNANTS

Les effets secondaires habituels consistent en bouffées de chaleur (60 % des cas), troubles de l’érection et de la libido, modification de l'humeur et de la mémoire.
L'hormonothérapie s’accompagne souvent d’une sensation de fatigue, de perte d’élan vital qui sont au mieux combattues par l’exercice physique : la marche ou des exercices spécifiques.
L’asthénie physique s’accompagne aussi d’un état dépressif qui est combattue par des exercices intellectuels et par le maintien d’une vie sociale. Le risque de détérioration cognitive semble lui aussi majoré.

DES PERTURBATIONS DU MÉTABOLISME

Un syndrome métabolique peut s'observer. Il se caractérise par une prise de poids, une augmentation du sucre dans le sang (insulinorésistance) et une hypertension artérielle.
Il peut se manifester rapidement, dans les trois mois suivant l'instauration du traitement.
Il nécessite seulement des mesures hygiéno-diététiques (activité physique type marche, arrêt de la consommation d'alcool et un sevrage tabagique.

UNE FRAGILITÉ OSSEUSE

La perte du capital osseux peut être sévère et précoce, mais est corrélée avec la durée de traitement.
Si vous êtes à risque on évaluera votre situation à l'aide du questionnaire Fracture Risk Assessment Tool (FRAX) et, si besoin, une ostéodensitométrie.
Une supplémentation en vitamine D et calcium avec ou non un traitement par bisphosphonates (alendronate ou zolédronate) ou anti-RankL (dénosumab) si vous avez dans vos antécédent une fracture pathologique ou de l'ostéoporose confirmée, pourra vous être proposé.

POUR LES MEDICAMENTS DE DEUXIEME GENERATION

Ces traitements peuvent être associées à des perturbations cliniques et du bilan biologique. Un suivi régulier de la tension artérielle est nécessaire.
Avec l'abiratérone, l'apparition d'œdème des membres inférieurs ou de perturbation du bilan hépatique sont possibles.
Sous enzalutamide, l'apparition d'une asthénie, de troubles cognitifs ou très rarement de crises comitiales nécessite une surveillance.
Les patients avec des traitements anticoagulants ou perturbant le QT (espace de l'ECG) doivent faire l'objet d'une attention particulière.

Vos questions légitimes…

QUELS SONT LES BÉNÉFICES DÉMONTRÉS DE L'HORMONOTHERAPIE ?

Les études cliniques ont permis d'établir, sans ambiguïté, l'efficacité de cette option dans les cas suivants :

  • Pour pallier les symptômes et réduire le risque de complications sérieuses chez les patients avec métastases
  • Pour retarder la progression vers un stade symptomatique et prévenir le complications chez les patients asymptomatiques
  • Pour prolonger la survie et le temps sans progression chez les malades N+
  • Pour améliorer la survie sans progression chez les patients présentant un cancer localement avancé
     

Ces résultats ont été récemment repris par les sociétés savantes en charge d'élaborer les protocoles standards de traitement.

ON M’A PARLÉ DE FLARE-UP...

Les agonistes de la LH-RH , au début du traitement, provoquent souvent une augmentation passagère de la sécrétion testostérone qui peut, transitoirement, aggraver les symptômes pendant une dizaine de jours : c’est l’effet rebond ou flare-up.
Ce phénomène est connu et sera anticipé par votre médecin. Il vous fournira les traitements appropriés (anti-androgènes) pour passer cette période.

QUELS SONT LES AUTRES INCONVÉNIENTS ?

Très souvent ce type de traitement est bien toléré et n’entraîne que des désagréments mineurs.
L’hormonothérapie peut s’accompagner de bouffées de chaleur. Elle peut se traduire par une l’impuissance ou de la perte de désir sexuel, d’une sensibilité ou un gonflement des seins (gynécomastie), de diarrhée, de fatigue et de signes d’ostéoporose.

QUE VEUT DIRE / BLOCAGE ANDROGÈNIQUE COMPLET (BAC) ?

Lorsque les anti-androgènes sont utilisés en même temps qu’une castration, chirurgicale ou chimique, on parle de blocage androgénique complet (BAC).
Le blocage androgénique complet est recommandé pendant le premier mois d’instauration du traitement par analogues de la LH-RH pour limiter le risque de flare-up à la phase initiale de traitement des patients métastatiques symptomatiques.
Le BAC, prolongé au-delà de 1 mois avec un anti-androgène non stéroïdien par rapport à une monothérapie par analogue ou castration chirurgicale, apporte un effet significatif mais modeste dont la pertinence est discutée de nos jours.

QUELLE SERA LA DURÉE DU TRAITEMENT ?

En principe, une fois institué, le traitement doit être poursuivi indéfiniment. Il faut savoir que certaines équipes préconisent une thérapie intermittente. Ce n’est pas encore une technique standard.

Mise à jour

21 janvier 2023