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Les médicaments

Une maladie systémique

Un lymphome est, lors de son diagnostic, une maladie disséminée qui requiert des traitements systémiques. De ce fait, la chimiothérapie, l'immunothérapie et les thérapies ciblées tiennent une place très importante dans le traitement des lymphomes, quel qu'en soit le stade d'évolution.
Ces différentes thérapies utilisées seules ou en association sont actives, même aux stades avancés de la maladie. L’objectif du traitement est « stériliser » les proliférations de cellules dans les ganglions lymphatiques.

La chimiothérapie dans les lymphomes

C’EST LA BASE DU TRAITEMENT …

La chimiothérapie constitue le traitement essentiel des LNH. Elle est basée sur des associations dont les doses varient en fonction de l'âge et du type de lymphome.
De nombreux médicaments et associations de médicaments anticancéreux (protocoles de traitement) sont efficaces dans le traitement des lymphomes. Leur utilisation dépend du type de lymphome et de son extension.
Dans certains lymphomes existe un risque de rechute méningée (méninges = enveloppes du cerveau et de la moelle épinière) et il donc nécessaire d'administrer, à intervalle régulier (entre 4 et 12 fois), la chimiothérapie (méthotrexate) dans les méninges par ponction lombaire.

LES PRINCIPES DU TRAITEMENT…

Les principes régissant l’utilisation de ces protocoles de chimiothérapie dans le traitement des lymphomes sont les suivants :

  • Une rémission complète doit être obtenue avec le traitement de première intention pour pouvoir guérir la maladie. Une rémission « complète » correspond à la disparition complète des signes de la maladie.
  • Les protocoles de chimiothérapie doivent être délivrés à pleines doses, en respectant les intervalles thérapeutiques. L’utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques (G-CSF ou GM-CSF) pour parer à une diminution trop forte des globules blancs, en particulier, peut être utile dans certains cas pour respecter le rythme des cycles et éviter les diminutions de doses.
     


EN PRATIQUE…

Les traitements durent de quatre à huit mois ; des traitements plus prolongés ne sont pas nécessaires, en règle générale, lorsqu’une réponse initiale est satisfaisante.
Le choix d'un protocole par l'équipe d'oncologie est fonction du type de lymphomes, de son extension et de votre état général (voir plus loin). Ils seront discuter lors de la Réunion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP).
Les protocoles décrits dans ce document ont été validés sur le plan scientifique et sont dits "traitements standard".
Le traitement est, le plus souvent, administré en hôpital de jour mais parfois des hospitalisations sont nécessaires en raison du type de traitement ou de votre état général.

Les « intensifications thérapeutiques »

POURQUOI ?

Cette une modalité de traitement importante dans les formes agressives de lymphomes. Dans ce cas, l’oncologue va pouvoir agir sur deux paramètres, non exclusifs, de la chimiothérapie. 

  • Il peut augmenter la dose administrée. C’est une « intensification ». Par exemple, c’est le cas du protocole « ACVBP » dans lequel les doses de doxorubicine et de cyclophosphamide sont plus élevées que dans le protocole « CHOP ». 
  • Il peut réduire la durée entre les cycles de chimiothérapie de 3 à 2 semaines. C’est une « densification ».
     

Pour améliorer la tolérance de ces chimiothérapies « fortes », le médecin utilisera des facteurs de croissance médullaire pour contrecarrer la diminution des globules blancs ou une greffe de cellules souches.

AVEC AUTOGREFFE DE CELLULES SOUCHES

Les cellules malignes des lymphomes sont sensibles aux chimiothérapies et que, plus la dose de chimiothérapie utilisée est forte, plus l'effet sur ces cellules est important.
En pratique, l'augmentation des doses de chimiothérapie se heurte à une augmentation de la toxicité, en particulier pour les cellules du sang. C'est pour permettre des traitements très intensifs que des « intensifications thérapeutiques », avec autogreffe de cellules souches, ont été mises au point.

IMPORTANT...

Avec l’évolution des conditionnements atténués (traitements qui préparent à la greffe), la durée d’hospitalisation après la greffe est de plus en plus courte et s’effectue en hospitalisation de jour.

L'autogreffe - les étapes

Première étape : prélèvement de cellules souches

Le patient reçoit des injections de facteur de croissance médullaire qui permettent une bonne circulation des cellules souches.
Le greffon est maintenant recueilli par cytaphérèse et non plus par prélèvements médullaires.
Le nombre de cellules souches circulantes dans le sang, CD34+, est surveillé lorsque le nombre des globules blancs s’élève. Lorsque le nombre de cellules souches circulantes est satisfaisant, le prélèvement est fait grâce à un appareil qui sélectionne dans le sang la part contenant les cellules souches.
Cette cytaphérèse dure environ 3 heures et nécessite de poser une aiguille au niveau d’une veine pour prélever le sang et une autre pour réinjecter la part qui n’est pas prélevée. Entre une et trois cytaphérèses sont habituellement suffisantes pour permettre le prélèvement nécessaire à la pratique d’une intensification thérapeutique.
Dans de rares cas, les cellules souches ne circulent pas suffisamment pour permettre un prélèvement satisfaisant. On est alors amené à effectuer directement un prélèvement des cellules souches au niveau de la moelle osseuse. Ce prélèvement nécessite une anesthésie générale et les cellules souches sont prélevées par ponctions au niveau de l’os du bassin.

Deuxième étape : intensification thérapeutique

Les fortes doses délivrées lors de cette phase permettent de vaincre la résistance des cellules malades. Cette intensification dure 6 à 7 jours et consiste soit :

  • Une chimiothérapie à très fortes doses, généralement le protocole BEAM (pour BCNU, etoposide, aracytine et melphalan)
  • Une association d’une irradiation de l’ensemble du corps (irradiation corporelle totale ou ICT, en anglais Total Body Irradiation ou TBI) et d’une chimiothérapie à très fortes doses
  • Plus récemment, l’association du BEAM et de l'ibritumomab tiuxétan (Zevalin™) administré une semaine avant : Z-BEAM.



Troisième étape : autogreffe de cellules souches

Un à trois jours après la fin de l’intensification thérapeutique, les cellules souches sont décongelées puis transfusées au patient. Ces cellules vont alors se loger dans la moelle osseuse et produire au bout de 10 à 20 jours les cellules du sang.
Pendant cette période “d’aplasie”, période pendant laquelle les cellules du sang sont très basses en raison de la chimiothérapie à fortes doses et ne sont pas encore remontées grâce aux cellules souches injectées, le patient est habituellement placé dans un environnement cherchant à le protéger des infections. L’ensemble de ce traitement nécessite une hospitalisation de 3 à 4 semaines dans un service hautement spécialisé.

Le rituximab

QUELQUES DÉFINITIONS …

Un anticorps (immunoglobuline)

C’est une protéine fabriquée par l’organisme pour combattre l’infection. Un anticorps est une molécule qui reconnaît spécifiquement une autre molécule, l'antigène. Normalement, le système immunitaire produit des anticorps dirigés contre les bactéries et les virus. Lorsqu’un anticorps reconnaît une substance étrangère à l’organisme (un antigène), il s’attache à cette substance et, avec l’aide du système immunitaire, la détruit.

Un anticorps monoclonal

On sait, maintenant, produire industriellement des anticorps très purs et très spécifiques d’un seul antigène, ce sont les anticorps monoclonaux.
C’est une substance créée par les scientifiques pour reconnaître des substances précises étrangères à l’organisme et les détruire. Ces anticorps sont spécifiques d’une protéine pour la quelle ils ont été construits.

LE RITUXIMAB (RITUXAN/MABTHERA™ & BIOSIMILAIRES)

Son mode d'action
C’est un anticorps monoclonal chimérique, d’où le suffixe ximab. Environ 80 % de la structure de la molécule est d’origine humaine, notamment le fragment Fc et une minorité d'origine murine (de souris), notamment le site de liaison à l'antigène qui reconnaît le CD20+ ( CD = Cluster of Differenciation ) des lymphocytes B des lymphomes non-hodgkiniens.
Un fois le CD20+ reconnu, le médicament provoque une lyse des lymphocytes B et pré-B par cytotoxicité dépendante du complément et par apoptose. La déplétion lymphocytaire ainsi induite est profonde et durable, de 6 à 12 mois.

Son efficacité pour les lymphomes de bas grade
En traitement d’attaque, ce médicament, seul, permet obtenir, chez les malades en rechute ou réfractaires aux traitements, plus de 50 % de réponses thérapeutiques pendant plus d’un an.
En association avec une chimiothérapie conventionnelle, en traitement de initial (première ligne), le rituximab augmente significativement le temps sans progression de la maladie ainsi que le nombre de malades en vie.
En traitement d’entretien, cet anticorps allonge le temps sans progression de la maladie et, pour les patients en rechute, il permet augmente le nombre de malades en vie.

L'expérience suédoise...
L'utilisation du rituximab s'est traduit par une augmentation de la survie à 5 ans qui est passée de 70 % dans les années 2000 à 85 % en 2014.
Le bénéfice est le plus net a été observé chez les femmes et les patients de plus de 70 ans.

Dans le traitement des lymphomes agressifs
L’association du rituximab à une chimiothérapie de type CHOP augmente significativement le taux de réponses complètes. En revanche, le traitement d’entretien ne semble pas avoir d’effet majeur sur le déroulement de la maladie.
Pour les lymphomes du manteau, l’association rituximab et de CHOP permet d’optimiser le contrôle de la maladie.

Les indications actuelles

Les indications reconnues en France, à ce jour, pour ce médicament sont :

  • En association à une chimiothérapie pour le traitement des patients adultes présentant un lymphome folliculaire de stade III-IV n’ayant jamais été précédemment traités.
  • En traitement d’entretien chez les patients adultes présentant un lymphome folliculaire répondant à un traitement d’induction.
  • En monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints de lymphomes folliculaires de stade III-IV en cas de chimiorésistance ou à partir de la deuxième rechute après chimiothérapie.
  • En association à une chimiothérapie "CHOP" (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisolone) pour le traitement des patients adultes présentant un lymphome non-hodgkinien agressif diffus à grandes cellules B, CD20 positif.
  • En association à une chimiothérapie pour le traitement des patients pédiatriques (âgés de ≥ 6 mois à < 18 ans) non précédemment traités présentant à un stade avancé : un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) CD20 positif, un lymphome de Burkitt (LB)/une leucémie de Burkitt (leucémie aiguë à cellules B matures) (LA-B) ou un lymphome Burkitt-like (LB-like)
     

Avant le traitement...
L’équipe médicale vérifiera, au préalable, que vous n’avez pas de maladie infectieuse chronique, comme la tuberculose, que le traitement pourrait réveiller. Avant le traitement, une prémédication avec du paracétamol et un antihistaminique vous sera prescrite, parfois associée à de la cortisone.

Le traitement
Le rituximab s’administre par voie veineuse en perfusion à la dose de 375 mg/m². Un cycle de traitement comporte, lorsqu’il est utilisé seul, 4 injections avec un intervalle d'une semaine.
Lorsqu’il est donné en association avec une chimiothérapie, le rituximab est administré le premier jour de la chimiothérapie pendant 6 à 8 cures.

Les effets indésirables
La toxicité du rituximab est faible en dehors du syndrome de relargage des cytokines (si le nombre de cellules malignes est très élevé) qui se caractérise par des troubles respiratoires de la fièvre et des manifestations allergiques.
Les premières injections peuvent s’accompagner de fièvre mais aussi parfois des nausées, de la fatigue ou des maux de tête. Des effets secondaires, plus sérieux, de type allergique sont rares, mais justifient une perfusion particulièrement lente (6 à 8 heures), au début et une surveillance lors des premières injections. Ceci peut justifier une hospitalisation de jour.
Les autres injections durent 3 heures et peuvent être réalisées en ambulatoire, mais vous ne pourrez pas conduire après le traitement.

Les autres anticorps monoclonaux

OBINUTUZUMAB (GAZYVARO™)

Cet anticorps monoclonal nu (de type II) cible le CD20. Il est homologué en association avec une chimiothérapie de type CHOP, CVP ou bendamustine en situation rechute ou en cas de formes réfractaires de la maladie. Il est homologué en association avec :
  • Une chimiothérapie en induction, suivi d’un traitement d’entretien chez les patients répondeurs, est indiqué chez les patients atteints de lymphome folliculaire avancé non précédemment traités
  • La bendamustine en induction, suivi d’un traitement d’entretien chez les patients en cas de non-réponse ou de progression, pendant ou dans les 6 mois suivant un traitement incluant du rituximab.
     

Le traitement nécessite une prémédication pour prévenir des réactions allergiques et/ou un syndrome de lyse tumorale. Il comporte 6 cycles de 28 jours.

C'est un immuno- conjugué composé d'un anticorps monoclonal chimérique anti-CD30 couplé à un agent cytotoxique antimicrotubule, le monométhyl auristatin E (MMAE).
Son utilisation en monothérapie,  permet d'obtenir un taux de réponse globale de 75 % chez des patients atteints de maladie de Hodgkin chimio-réfractaire ou en rechute et de 86 % chez des patients atteints de lymphome T anaplasique à grandes cellules chimio-réfractaire ou en rechute.
Il est indiqué pour le traitement

  • Du lymphome hodgkinien (LH) CD30 positif récidivant ou réfractaire chez l'adulte : après greffe autologue de cellules souches (ASCT), ou après au moins deux traitements antérieurs quand l'ASCT ou une polychimiothérapie n'est pas une option de traitement.
  • Du lymphome anaplasique à grandes cellules systémique (LAGCs) récidivant ou réfractaire chez l'adulte.
     


 Les deux principaux effets secondaires observés sont la neuropathie périphérique et la neutropénie.

POLIVY™ (POLATUZUMAB VEDOTIN)

C'est aussi un anticorps monoclonal ciblant la protéine de surface des lymphocytes malins et qui est conjugué à l'auristine E (MMAE).
Ce médicament est efficace pour le traitement des lymphomes à grandes cellules e première ligne en association avec le R-CHOP, traitement standard. 
Ces résultats ont permis son homologation pour le traitement des lymphomes à grandes cellules (LDGCB) .
 
  • En association au rituximab, au cyclophosphamide, à la doxorubicine et à la prednisone (R-CHP) en première ligne.
  • En association à la bendamustine et au rituximab, en rechute ou réfractaire, non candidats à une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
     

La dose recommandée  est de 1,8 mg/kg, administrée en perfusion intraveineuse tous les 21 jours

idélalisib (Zydelig™)

En bref, Zydelig™ 

Ce médicament inhibe la PI3K delta, une protéine qui est surexprimée dans de nombreuses tumeurs malignes à cellules B et qui joue un rôle dans la survie, la prolifération et la migration des cellules cancéreuses.

Son utilisation actuelle

Il est homologué en association au rituximab en monothérapie dans le traitement du lymphome folliculaire réfractaire à deux lignes de traitement antérieures.
La dose recommandée est de 150 mg, par voie orale, 2 fois par jour.
Le traitement doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. Le comprimé doit être avalé en entier, avec ou sans nourriture.
Tous les patients traités par l’idelalisib doivent recevoir une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ)*, et ce tout au long du traitement, puis pendant 2 à 6 mois après l’interruption du traitement.
Les effets secondaires possibles des infections (dont pneumonie à Pneumocystis jirovecii et infection à CMV), une neutropénie, une lymphocytose, une pneumopathie, de la diarrhée.

 

 

* .Pneumocystis est un pathogène opportuniste classé d’abord parmi les protozoaires puis dans les champignons.  Appelé d’abord P. carinii, il a été rebaptisé, en 1999 en P. jirovecii en hommage au pathologiste P. Jirovec qui l’a mis en évidence en premier chez l’homme. P. jirovecii est responsable de pneumonie dans un contexte d’immunosuppression grave.

Rarement l'interféron alpha (IntronA™, Roféron A™)

EN BREF

C’est une immunothérapie non spécifique. L’interféron est une glycoprotéine (protéine sucrée) naturelle qui a été découverte en 1957. Il a fallu attendre les années 90 pour qu’il puisse être obtenu par génie génétique.
C'est un inhibiteur de la synthèse des cellules myéloïdes et des virus. C'est un médicament qui permet d'obtenir à la fois des rémissions hématologiques et des rémissions cytogénétiques. Il améliore la survie en permettant de très longues rémissions.

SES RARES INDICATIONS DE NOS JOURS

Il est indiqué pour le traitement des lymphomes folliculaires de masse tumorale élevée en association à un protocole de chimiothérapie d'induction de type CHOP (cyclophosphamide, prednisone, vincristine et doxorubicine).
Il est utilisé pour traiter la leucémie à tricholeucocytes.
Il est aussi proposé pour le traitement des lymphomes cutanés à cellules T en évolution, réfractaires ou ne relevant pas des traitements conventionnels.

EN PRATIQUE

Le schéma posologique recommandé est de 6 MUI/m² en sous-cutané de J 22 à J 26 de chaque cycle de 28 jours.
Des contre indications, notamment allergiques existent à son emploi.
Les effets secondaires les plus fréquemment rencontrés, le plus souvent rapidement régressifs, sont :

  • Un état grippal avec de la fièvre et des courbatures,
    • Une baisse des globules blancs (leuco-neutropénie),
    • Une baisse des plaquettes (thrombopénie),
    • Un état dépressif,
    • Des atteintes des nerfs.
       

La radio immunothérapie

LE PRINCIPE

Plusieurs anticorps anti-CD20 ont été couplés à des isotopes radioactifs, offrant la possibilité de cibler la radiothérapie aux cellules lymphomateuses fixant l’anticorps, mais également aux cellules avoisinantes qui ont éventuellement perdu la capacité de fixer cet anticorps.

LES ANTICORPS MONOCLONAUX COUPLES À UN ISOTOPE : LE ZEVALIN™

Le Zevalin™ ou ibritumomab tiuxétan est couplé à l’yttrium 90. Son administration peut se faire en ambulatoire. Il est disponible en France. 
Il est est indiqué chez les adultes dans le traitement de consolidation après induction d’une rémission chez les patients atteints d’un lymphome folliculaire non traités antérieurement ainsi que pour le traitement du lymphome non hodgkinien (LNH) à cellules B CD20+, de type folliculaire, en rechute ou réfractaire
après traitement par le rituximab.

Une innovation thérapeutique : les CAR-T

UNE INNOVATION THERAPEUTIQUE MAJEURE...

C'est une thérapie très innovatrice mais complexe dans sa mise en œuvre.
Elle est basée sur l’utilisation de lymphocytes T du patient lui-même, capables de reconnaitre spécifiquement les cellules lymphomateuses.
Les CAR T-cells (pour cellules T porteuses d’un récepteur chimérique) sont des lymphocytes T du patient, prélevés, puis modifiés génétiquement in vitro de manière à leur faire exprimer un récepteur artificiel, dit chimérique. Ce récepteur est conçu de telle manière que sa partie extra-cellulaire reconnaisse un antigène tumoral, le plus spécifiquement possible afin d’éviter les effets néfastes sur d’autres organes du patient.
 
LES APPLICATIONS
 
Yescarta™ (axicabtagene ciloleucel)
Ce CAR-T est homologué pour le traitement des adultes atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) et de lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (LMPGCB) réfractaire ou en rechute, après au moins deux lignes de traitement systémique.
Il est aussi homologué pour le traitement des adultes atteints de lymphome folliculaire (LF) r/r après au moins trois lignes de traitement systémique. 
 
Cette immunothérapie est dirigée contre la protéine de surface CD19.
Il est homologué pour le traitement des leucémies aiguës ainsi que pour le traitement des lymphomes diffus à grandes cellules.
Les indications devraient être étendues prochainement pour le traitement des lymphomes folliculaires en rechute ou réfractaires aux traitements habituels.
 
Cette thérapie appartient à la même classe d'immunostimulant ciblant la protéine de surface CD19.
Il est indiqué pour les traitement des adultes atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) en rechute ou réfractaire après la deuxième ligne ou plus d’un traitement systémique et chez les patients atteints de lymphome folliculaire (LF) en rechute ou réfractaire après la deuxième ligne ou plus d’un traitement systémique.

Mise à jour

14 novembre 2023