Les inhibiteurs du MET

Le MET

Le récepteur MET

C'est un récepteur membranaire (c-met) à activité tyrosine kinase dont le ligand est le facteur de croissance hépatocytaire (HGF), également appelé “scatter factor”.
Le gène du récepteur MET est situé sur le bras long du chromosome 7 (7q31).

La voie MET/HGF

Elle joue un rôle clé au cours de l’embryogenèse sur la migration, la différenciation, la prolifération et la survie cellulaires; elle est associée au
phénomène de “transition épithélio-mésenchymateuse” des cellules. Cette croissance invasive est quiescente chez l’adulte. Elle peut être réactivée en cas de lésions tissulaires, lorsque les cellules résiduelles doivent proliférer et migrer pour restituer l’intégrité du tissu. Ainsi, le taux plasmatique d’HGF augmente après une lésion hépatique, rénale ou pulmonaire.
L’activation de la voie HGF/MET également impliquées dans le processus cancéreux.

La voie MET/HGF est impliquée dans l’oncogenèse de différentes tumeurs solides.

Le MET peut jouer un rôle clé dans certains cancers, comme le cancer papillaire du rein. Des mutations ponctuelles dans le domaine tyrosine kinase de MET y sont retrouvées, que ce soit dans les formes sporadiques ou héréditaires. Ces mutations aboutissent à une activation constitutive du récepteur et favorisent le développement de cancers du rein souvent multiples et bilatéraux. Ces cancers mutés présentent une addiction oncogénique vis-à-vis de MET.
Les mutations ponctuelles de MET sont identifiées dans le cancer bronchique au niveau de séquences codant pour le domaine juxta-membranaire, région régulatrice du récepteur tyrosine kinase, et au niveau du domaine Sema, site de fixation de l’HGF. Ces mutations augmentent in vitro la prolifération et la motilité cellulaires

Les inhibiteurs spécifiques de MET

TRABECTA™ (CAPMATINIB)

C'est un inhibiteur de MET actif par voie orales qui vient de montrer un bénéfice dans le traitement des cancers du poumon non à petites cellules ayant une mutation MET exon 14 skipping (METex14).
Il est homologué pour bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé présentant une mutation qui entraine le saut de l’exon 14 au niveau du gène du facteur de transition mésenchymato-épithéliale (METex14), qui nécessite un traitement systémique après un traitement antérieur par immunothérapie et/ou chimiothérapie à base de platine.
La posologie est de deux comprimés à 200 mg deux fois par jour. Le traitement doit être poursuivis longtemps que le patient retire un bénéfice clinique du traitement.
Un effet indésirable rare est la possibilité d'une atteinte pulmonaire.

TEPMETKO™ (TEPOTINIB)

Il s'agit d'un nouveau inhibiteur de MET.
Il est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé présentant une mutation qui entraine le saut de l’exon 14 au niveau du gène du facteur de transition épithélio-mésenchymateuse (METex14), qui nécessitent un traitement systémique après un traitement antérieur par immunothérapie et/ou
chimiothérapie à base de platine.

La dose recommandée est de 450 mg de tepotinib (2 comprimés) une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi tant qu’un bénéfice clinique est observé.

 

Les inhibiteurs non spécifiques

Par une inhibition de MET par un inhibiteur multikinase ciblant à la fois ALK et MET

Xalkori™ (crizotinib)

Il est indiqué pour le traitement de certaines formes de cancer du poumon non à petites cellules ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase)-positif et avancé et ROS1(Proto-Oncogene 1, Receptor Tyrosine Kinase)-positif et avancé.
Il est actif par voie orale à la dose de 250 mg/j en deux prises

En inhibant le MET par des inhibiteurs de tyrosine kinase à large spectre

Cabometyx™ (cabozantinib)

Il est aussi actif par voie orale (60 mg/j) et est homologué pour le traitement de certains cancers du foie, du rein et de la thyroïde.

Mise à jour

25 novembre 2022