Les inhibiteurs des voies de transduction

La transduction signal

LE PRINCIPE

C'est le processus par lequel une molécule extracellulaire (un ligand) va activer un récepteur membranaire créant ainsi une modification des molécules intracellulaires, entraînant secondairement une réponse de la cellule.
Il s’en suit une cascade de signaux à l’intérieur de la cellule qui va amplifier la réponse. A chaque étape de la cascade, le signal peut être amplifié et, de ce fait, un signal très faible peut provoquer une réponse importante.
Le signal va entraîner des modifications cellulaires soit au niveau de l’ADN, soit dans l’activité des enzymes du cytoplasme. Cette cascade d’événements va conduire à l’activation intracellulaire du gène Ras. Ceci est très important car les protéines de la famille Ras sont mutées dans environ 30 % des cancers humains.

COMMENT BLOQUER LA TRANSDUCTION ?

Il existe actuellement plusieurs possibilités pour agir sur Ras :

  • Les molécules agissant directement sur Ras 
  • Les inhibiteurs de tyrosine kinase
  • Les molécules agissant sur la voie PI3K/PTEN/AKT/mTOR.

La voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR

LA VOIE PI3K-Akt-mTOR

C'est une voie de signalisation intracellulaire jouant un rôle clé dans la résistance à l’apoptose et la prolifération cellulaire, ainsi que l’angiogenèse. Elle est fréquemment dérégulée dans les cellules cancéreuses, la plupart des protéines la constituant pouvant être mutées, délétées ou surexprimées selon les cas.
La transmission du signal à l’intérieur des cellules fait appel à nombreuses molécules, agissant en cascade.
Un des messagers est une enzyme la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) qui possède une activité oncogénique. La PI3K joue un rôle majeur dans le contrôle de la prolifération, de la survie cellulaire et est fréquemment dérégulée dans les cellules tumorales.
Son principal effecteur est la kinase AKT qui existe sous trois isoformes. La kinase Akt possède plusieurs cibles d’aval, qui peuvent être activées ou inhibées, notamment la mTOR. 
Cette voie est négativement régulée par la PTEN.

LA PTEN

La PTEN (Phosphatase and Tensin homologue deleted on chromosome TEN) est une enzyme a pour fonction de contrebalancer l’activité oncogénique du PI3K. Ce gène est considéré comme un gène suppresseur de tumeur.
Dans certains cancers, il existe une mutation qui aboutit au blocage de l’expression de ce gène suppresseur de tumeur.
Le circuit effecteur est contrôlé par la mTOR kinase, dont on perçoit tout l’intérêt de bloquer cette voie de transduction.

LA mTOR KINASE

Elle est activée par la formation de complexes avec d'autres protéines:

  • Le mTORC1 formé par l'association de mTOR et de RAPTOR (Regulatory-Assciated Protein of mTOR) qui peut être inhibé par un inhibiteur de la mTOR
  • Le mTORC2 formé par l'association de mTOR et du RICTOR (Rapamycin-Insensitive Companion of mTOR)

 La mTOR régule la progression du cycle cellulaire de la phase G1 à la phase S et la croissance cellulaire en modifiant son statut énergétique. Elle contrôle la prolifération cellulaire et la croissance des cellules à travers deux voies de transduction intracellulaire, la protéine S6K et la protéine 4E-BP1.

La famille des inhibiteurs de la PI3K

 

Médicaments 

Cible 

Protéine ciblée 

Indications homologuées 

Alpelisib

PI3K

Phosphatidylinositol 3-kinase

Cancer du sein

Copanlisib

Lymphome folliculaire

Duvelisib, idelalisib

LLC, lymphome folliculaire

L'inhibition de la mTOR

Les inhibiteurs de la mTOR sont des molécules capables de bloquer les voies de signalisation intracellulaires et empêcher l'expression des gènes codant pour :

  • Les protéines ribosomales, ce qui se traduit par un blocage de la croissance cellulaire
  • Les protéines du cycle cellulaire, aboutissant à un arrêt de la prolifération cellulaire
  • Les protéines du facteur vasculaire de croissance (VEGF), débouchant sur une inhibition de l'angiogenèse

 Ces médicaments sont dérivés de la rapamycine. Cette molécule, initialement développée dans le traitement des mycoses a été par la suite proposée comme immunosuppresseur pour prévenir le rejet de greffe lors des transplantations d'organes.

Les inhibiteurs de la mTOR : les rapalogues

UN PETIT RETOUR EN ARRIÈRE...

La découverte de la rapamycine remonte à 1964...

Elle a été isolée à partir d’échantillons de sol recueillis sur l’île Rapa Nui, le nom indigène de l’île de Pâques.
La bactérie Streptomyces hygroscopicus fut isolée et les propriétés antibiotiques d’un de ses produits, un macrolide nommé rapamycine en référence à Rapa Nui furent étudiées.
D’abord utilisée comme agent antifongique aux propriétés immunosuppressives.
Au début des années 1980, les agents immunosuppresseurs tels que la ciclosporine et le tacrolimus révolutionnérent le domaine des transplantations d’organes.
Les recherches sur la rapamycine, composé qui possède une structure chimique similaire à celle au tacrolimus, furent relancées en 1987.
Durant le développement clinique de la molécule, les scientifiques s’aperçurent de l’existence des propriétés antiprolifératives, en particulier vis-à-vis des lymphocytes. Après l’abandon du développement comme antibiotique, la rapamycine fut redéveloppée comme médicament immunosuppresseur pour la prévention des rejets des greffes rénales, sous le nom de Rapamune TM .

mTOR (mammalian Target Of Rapamycin)

En 1991, la cible moléculaire de la rapamycine fut découverte et appelée mTOR.
La protéine mTOR est une sérine-thréonine kinase intracellulaire qui joue un rôle fondamental dans la croissance, la survie et le métabolisme cellulaire.
Elle agit comme capteur intracellulaire et s'adapte à l'état de la cellule pour activer la traduction protéique ou adapter métabolisme à la disponibilité de certains substrats comme les acides aminés, l'oxygène et l'énergie.

TEMSIROLIMUS (TORISEL™)

C’est analogue de la rapamycine actif par voie injectable. Il a été développé dans le traitement des cancers du rein avancés avec des résultats positifs. D’autres essais ont montré l’efficacité de cette molécule dans le traitement des lymphomes du manteau.
Il est indiqué pour deux indications :

  • Le traitement de première intention du carcinome rénal avancé chez les patients présentant au moins 3 des 6 facteurs de risque pronostique suivant la classification de Motzer.
  • Le traitement des patients adultes atteints de lymphome des cellules du manteau en rechute et/ou réfractaire.

La posologie recommandée est fonction de l'indication

  • Cancer du rein: 25 mg, administrés en perfusion IV d'une durée de 30 à 60 minutes une fois par semaine précédée d'une prémédication anti-allergique. Le traitement doit être poursuivi tant que le patient en retire un bénéfice clinique ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.
  • Lymphome du manteau : 175 mg, administrés en perfusion d'une durée de 30 à 60 minutes une fois par semaine pendant 3 semaines, suivis par des doses hebdomadaires de 75 mg, administrées en perfusion d'une durée de 30 à 60 minutes.

Les principales toxicités rencontrées sont :

  • Une toxicité pulmonaire allant de la simple toux à la pneumopathie interstitielle
  • Des mucites
  • Une anémie
  • Des troubles métaboliques : hyperglycémie ; hypercholestérolémie
  • Une toxicité cutanée à type de rash cutané et d’acné

 EVEROLIMUS (AFINITOR™)

C’est un analogue de la rapamycine, actif par voie orale et déjà homologué pour la prévention des rejets au décours d’une transplantation d’organes. Les études de Phase 3 ont montré que cette molécule, comparée au placebo permettait :de réduire le risque relatif de progression du cancer du rein de 67 % ; 25 % des patients étant stables pendant 10 mois et d'augmenter le temps de survie médian de plus de 3 mois

Indications sous la marque Afinator™

Pour le cancer du sein, il est homologué en cas de cancers avancés avec récepteurs hormonaux positifs, HER2/neu négatif, en association avec l’exémestane, chez les femmes ménopausées sans atteinte viscérale symptomatique dès récidive ou progression de la maladie et précédemment traitées par un inhibiteur non-stéroïdien de l'aromatase.
Pour les tumeurs neuroendocrines d’origine pancréatique, il est est prescrit pour le traitement de tumeurs neuroendocrines d’origine pancréatique non résécables ou métastatiques bien ou moyennement différenciées avec progression de la maladie chez l’adulte.
Pour le cancer du rein, il est indiqué dans le traitement du cancer du rein avancé chez les patients ayant progressé sous ou après une thérapie ciblée anti-VEGF (facteur de croissance de l'endothélium vasculaire)..

Indications sous la marque Votubia™

L'évérolimus est homologué pour le traitement des patients âgés de 3 ans et plus, ayant un astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes associé à une sclérose tubéreuse de Bourneville , qui nécessitent une intervention thérapeutique mais qui ne sont pas candidats à une résection chirurgicale de SEGA.

La dose recommandée d'évérolimus est de 10 mg, une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.

Les principales toxicités observées sont :

  • Un état de fatigue
  • Une mucite, des nausées et des diarrhées
  • Un essoufflement (fibrose pulmonaire)
  • Une immunodépression
  • Des anomalies biologiques et hématologiques avec des leucopénies, des hyperglycémies et des hypertriglycéridémies

Les inhibiteurs de BRAF

VEMURAFENIB (ZELBOBRAF™) 

C'est un médicament actif par voie orale qui a pour cible une protéine produite par le gène mutant BRAF V600E .
C'est un inhibiteur actif par voie orale qui cible aussi la BRAF kinase, constitutivement activée dans plus de 50 % des mélanomes, de manière très sélective. En arrêtant la production de cette protéine, le médicament bloque les voies de transduction intracellulaires qui aboutissent à la prolifération des cellules tumorales.

Il faut savoir que cette "médecine personnalisée" ne s'appliquera qu'aux patients porteurs de cette mutation, soit environ la moitié des malades atteints d'un mélanome métastasé. Chez ces malades, le médicament, à la dose de 960 mg par jour, a été comparé à la dacarbazine. Par rapport à ce médicament standard, il améliore significativement la survie et le temps sans rechute. 
Il est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation BRAF V600
Avant le début du traitement, la présence de la mutation BRAF V600 doit être confirmée par un test (test compagnon) validé. 
La dose recommandée est de 960 mg (soit 4 comprimés à 240 mg) deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 1920 mg). Le traitement est poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou survenue d’une toxicité inacceptable.
Les effets indésirables de tout grade les plus fréquemment rapporté sont les suivants : arthralgies, fatigue, éruption cutanée, réaction de photosensibilité, alopécie, nausées, diarrhée, céphalées, prurit, vomissements, papillome cutané et hyperkératose.

DABRAFENIB (TAFINLAR™)

C'est la seconde molécule de cette classe à être homologuée.
Les indications approuvées sont :

  • Le traitement des mélanomes non résécables ou métastatiques porteurs d’une mutation BRAF V600 seul ou en association avec le tramétinib.
  • Le traitement du cancer du poumon non à petites cellules à un stade avancé, en association avec le tramétinib.

La dose recommandée de dabrafenib est de 150 mg (soit deux gélules de 75 mg) deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 300 mg).
Le traitement est poursuivi tant que le patient en tire un bénéfice ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable.
Les effets indésirables les plus couramment observés sont les suivants : papillome (verrues), maux de tête, nausées, vomissements, hyperkératose (épaississement et durcissement de la peau), perte de cheveux, éruption cutanée, douleurs articulaires, fièvre et fatigue.

ENCORAFENIB (BRAFTOVI™)

Ce médicament actif par voie orale est homologué pour le traitement

  • Des cancers colorectaux métastatiques en association au cetuximab, dans le traitement du cancer colorectal métastatique porteur d'une mutation BRAFV600E, ayant reçu un traitement systémique antérieur
  • Des mélanomes avancés avec une mutation BRAFV600E ou V600K, en association avec le binimétinib (Mektovi™ - MEKi) 

Dans le traitement du mélanome, la dose recommandée est de 450 mg (six gélules de 75 mg) une fois par jour, lorsqu’il est associé au binimetinib. Pour le traitement du cancer colorectal, la dose recommandée d’encorafenib est de 300 mg (quatre gélules de 75 mg) une fois par jour, lorsqu’il est associé au cetuximab.
Les effets indésirables les plus fréquents suivants sont : fatigue, nausées, diarrhée, dermatite acnéiforme, douleur abdominale, arthralgies/douleur musculosquelettique, baisse de l’appétit, rash et vomissement.

Les inhibiteurs de BRAF, "BRAFi" ...

 

 Médicament

 La cible

 Protéines ciblées

 Les indications homologuées

Vemurafenib

BRAF

Sérine & thréonine;

CAMK; NEK; TKL

Mélanome, maladie d'Erdheim-Chester

Dabrafenib

Mélanome

Cancer du poumon non à petites cellules

Cancer anaplasique de la thyroïde

Encorafenib

Cancer colorectal

Mélanome en association

 

Les inhibiteurs de MEK

LE PRINCIPE

Raf/MEK/ERK

Les résultats des la recherche translationnelle ont montré que la voie Raf/MEK/ERK est impliquée dans la régulation de la prolifération cellulaire, la survie, l’adhésion, la mobilité et la différenciation. Elle est composée de la protéine Ras et des 3 protéines kinases (enzymes) Raf, MEK et ERK.

Ras, Raf et MEK sont des cibles thérapeutiques....

Cette voie est activée en réponse à des stimuli extracellulaires tels que les facteurs de croissance cellulaire et certaines cytokines qui se lient aux récepteurs à tyrosine kinase (RTKs), comme l'EGFR,le VEGFR, le PDGFR, le c-Met ou le c-Kit) ou aux récepteurs couplés à la protéine G (GPCRs).
L’information est transmise à la protéine Ras (GTPase) via les protéines adaptatrices Grb2 et SOS. Ras activée devient affine pour de nombreuses protéines effectrices dont les plus connues sont Raf, PI3K, PAK et Rac.
Le recrutement de Raf à la membrane provoque son activation par une cascade d’évènements de déphosphorylations puis de phosphorylations.

  • Raf activée phosphoryle la protéine kinase MEK pour l’activer.
  • MEK activée phosphoryle à son tour la protéine kinase ERK.
  • ERK phosphorylée a de nombreux substrats tels que
    • Certaines protéines cytoplasmiques
    • Des facteurs de transcription
    • Des régulateurs de la traduction
    • Certaines protéines kinases de la famille Rsk
       

TRAMETINIB ( MEKINIST™ )

C'est un inhibiteur sélectif de MEK1 et de MEK2 (Mitogen-activated Extracellular-signal-regulated Kinase) actif par voie orale. La protéine MEK est une enzyme (kinase) située en aval de BRAF dans la voie des MAP kinases.
Il est indiqué chez les patients présentant un mélanome avancé ou métastatique dont les tumeurs expriment les mutations BRAF V600E et V600K .
La dose recommandée de dabrafenib, utilisée en monothérapie ou en association au trametinib, est de 150 mg (soit deux gélules de 75 mg) deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 300 mg). La dose recommandée de trametinib, quand il est utilisé en association au dabrafenib, est de 2 mg une fois par jour.

SELUMETINIB (KOSELUGO™)

C'est une nouvelle molécule de cette classe active par voie orale. 
Elle est indiquée pour le traitement des enfants de plus de 2 ans présentant une neurofibromatose de type 1 (NF1).
La dose recommandée est de 25 mg/m 2 de surface corporelle, administrée par voie orale deux fois par jour (environ toutes les 12 heures).
Le traitement se poursuivra tant qu’un bénéfice clinique sera observé, jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.I

COBIMETINIB (COTELLIC™)

C'est un inhibiteur de MEK1 et MEK2 qui est utilisé dans la prise en charge des mélanomes non résécables ou métastatiques porteurs d'une mutation BRAFV600. Il s'utilise en association avec un inhibiteur de BRAF.

 

Médicament 

Cible 

Protéines ciblés 

Indications 

Binimetinib

Cobimetinib

Trametinib

Sulmetinib

MEK1/ MEK2

Sérine & thréonine; TKL

Mélanome

Cancer du poumon non à petites cellules

Cancer anaplasique de la thyroïde

Neurofibromatose de type I (enfant > 2 ans)

 

Exemples de médicaments agissant sur la transduction du signal

MoléculeIndications
Inhibiteurs de tyrosine kinase
Imatinib
  • LMC
  • GIST 
Sorafenib
  • Cancer primitif du foie
  • Cancer du rein métastatique
  • Cancer de la thyroïde différencié
Sunitinib
  • Cancer du rein métastatique
  • GIST
  • Tumeurs neuroendocrines pancréatiques
Inhibiteurs de mTOR
Everolimus
  • Cancer du rein métastatique
  • Cancer du sein métastatique
  • Tumeurs neuroendocrines pancréatiques
Temsirolimus
  • Cancer du rein métastatique
  • Lymphome non hodgkinien du manteau

 

Les inhibiteurs des récepteurs de la tropomyosine kinase (TRK)

LE RECEPTEUR TRK

Le récepteur TRK (tropomyosin receptor kinase) est un récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase (TK). Il est important dans la prolifération cellulaire et la physiologie du système nerveux.

LES FUSIONS

Des fusions touchant le gène NTRK, codant pour ce récepteur, sont présentes dans divers types de tumeurs. Ces fusions aboutissent à une activation constitutionnelle et une prolifération cellulaire incontrôlée.
Ces fusions, peu fréquentes, sont surtout présentes dans les tumeurs rares de l’enfant mais ont également obsevées dans certains cancers digestifs (cancers colorectaux, en particulier avec instabilité microsatellitaire, où leurs fréquences peuvent être comprises entre 2,5 et 38,5 %) et dans certains cancers de mauvais pronostic (cancer du pancréas).

LES THERAPIES CIBLANT TRK

Les thérapies ciblant TRK, larotrectinib ou l’entrectinib (Rozlytrek™), ont montré leur intérêt dans le traitement de tumeurs en cas de fusion NTRK, avec des durées de réponse souvent supérieures à 6 mois, pour des tumeurs de primitifs divers réfractaires aux thérapeutiques standards.

Ces fusions peuvent être détectées par différentes méthodes : l’immunohistochimie, la FISH (fluorescence in situ hybridization) ou encore le NGS (Next Generation Sequencing).

LAROTRECTINIB (VITRALKI™)

Le larotrectinib est un inhibiteur sélectif des récepteurs de la tropomyosine kinase (TRK) et compétitif de l’adénosine triphosphate (ATP). Il est actif par voie orale.

Il est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes et pédiatriques atteints d’une tumeur solide présentant une fusion du gène NTRK (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase) :

  • Ayant une tumeur au stade localement avancé ou métastatique, ou pour laquelle une résection chirurgicale risquerait d’entraîner une morbidité sévère, et
  • Lorsqu’il n’existe aucune option thérapeutique satisfaisante

La présence d’une fusion du gène NTRK doit être confirmée par un test validé sur un échantillon tumoral avant l’initiation du traitement.
La dose recommandée

  • Chez l’adulte est de 100 mg deux fois par jour
  • Chez les enfants, la posologie est fonction de la surface corporelle. La dose est alors de 100 mg/m² deux fois par jour, en n’excédant pas 100 mg par prise,

Le traitement est poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable.

ENTRECTINIB (ROZLYTREK™)

C'est un inhibiteur des récepteurs kinases à tropomyosine TRKA, TRKB et TRKC (codées par les gènes NTRK1 [neurotrophic tyrosine receptor kinase], NTRK2 et NTRK3, respectivement), ROS1 (proto-oncogene tyrosine-protein kinase), et ALK (anaplastic lymphoma kinase).

Il est indiqué en monothérapie chez les patients âgés de plus de 12 ans atteints de tumeurs solides exprimant une fusion du gène NTRK (neurotrophic tyrosine receptor kinase) :

  • Ayant une tumeur au stade localement avancé ou métastatique ou pour laquelle une résection chirurgicale risquerait d’entraîner une morbidité sévère et, non précédemment traités par un inhibiteur NTRK, lorsqu’il n’existe aucune option thérapeutique satisfaisante
  • En monothérapie pour le traitement des formes avancées de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) positif pour ROS1 (ROS1+), non précédemment traités par des inhibiteurs de ROS1.

Un test validé est requis pour la sélection des patients atteints de tumeurs solides exprimant une fusion du gène NTRK+. Le statut du gène de fusion NTRK+ doit être établi avant l’instauration du traitement.
La posologie est de 300 mg/m² de surface corporelle par voie orale, une fois par jour.

 Les effets indésirables les plus fréquents sont : fatigue, constipation, dysgueusie, œdème, étourdissement, diarrhée, nausée, dysesthésie, dyspnée, anémie, prise de poids, augmentation de la créatinine, douleur, troubles cognitifs, vomissement, toux, fièvre.
Les effets indésirables graves les plus fréquents sont : infection pulmonaire, dyspnée, troubles cognitifs, épanchement pleural et fractures.
L’arrêt définitif du traitement suite à un effet indésirable durant les essais cliniques est survenu chez 4,6 % des patients.

Mise à jour

17 août 2022