Les inhibiteurs du cycle cellulaire

Le cycle cellulaire

 

QUELQUES DEFINITIONS

C'est un processus fondamental par lequel une cellule-mère donne deux cellules-filles identiques entre elles et à la cellule dont elles dérivent. Le cycle cellulaire est une série d’événements organisés et contrôlés aboutissant à 2 cellules filles sont identiques à la cellule mère

Cycle cellulaire = Interphase = G1 + S + G2 + mitose

Une cellule peut sortir du cycle cellulaire (G0), soit de manière transitoire car celle-ci peut, de nouveau, retourner en G1 soit de manière définitive où la cellule va soit :

  • Se différencier et devenir une cellule mature
  • Mourir de manière programmée par apoptose
  • Rentrer en sénescence

Un même tissu peut être composé de cellules qui :

  • Ne se divisent pas qui sont ; des cellules en G0, différenciées comme les neurones
  • Se divisent peu comme les hépatocytes (cellules hépatiques) (dédifférenciation)
  • Se divisent beaucoup comme les cellules épithéliales

LES DIFFÉRENTES PHASES

Pour qu'une cellule puisse se diviser, elle doit entrer en cycle. Le cycle cellulaire comporte différentes phases :

  • Une phase G1 (Gap 1) de présynthèse de l’ADN, suivie soit d’une sortie du cycle cellulaire avec la phase G0, soit d’une phase S de synthèse de l’ADN,
  • Une phase G2 (gap2) de pré-division
  • Une phase M de mitose termine le cycle

La transition de chaque phase est contrôlée par l’action des kinases (enzymes) dépendantes des cyclines (CDK) qui sont elles-mêmes activées par leurs cyclines partenaires*.

Plus de détails...

Le cycle cellulaire comprend 4 phases consécutives  ; chaque phase ne pouvant débuter que si la précédente est totalement terminée.
Les phases sont les suivantes **:

  • G1 (Gap1) : entrée en cycle s'étendant sur moins de 3 jours de présynthèse de l'ADN, suivie soit d'une sortie du cycle cellulaire avec la phase G0, soit d'une phase S de synthèse de l'ADN,
  • S : synthèse de l’ADN en 8 à 12 heures
  • G2 : période entre la phases S et la mitose en quelques heures de pré-division
  • M : mitose et dure moins de 2 heures
  • G0 : phase de repos très variable, plus une tumeur est différenciée, plus le temps de doublement est long.

La partie du cycle entre 2 mitoses est qualifiée d’interphase.

La durée du cycle cellulaire très variable selon le type cellulaire : cellules intestinales, 12 heures ; cellules hépatiques, 1 an ! En moyenne, les cellules ont un cycle de 24 heures : M = 1 h, G1 = 10 h, S = 9 h, G2 = 4 h. Les durées des phases S et M sont relativement constantes, G2 et surtout G1 sont très variables.

Une fois le cycle démarré, il ne peut revenir en arrière. Les cellules peuvent poursuivre le cycle au bout d’un temps variable, ou bien mourir.
Une fois la division cellulaire terminée une cellule peut sortir du cycle on parle de G0, ou redémarrer et rentrer en G1.
Les cellules peuvent "cycler" indéfiniment (cellules immortelles) ou un nombre limité de fois pour répondre aux besoins de l’organisme : peau, muqueuses, globules blancs …

La cellule, au cours de sa vie, va connaître successivement plusieurs phases. Il existe, pour elle, trois options :

  • Suivre le cycle de façon continue
  • Quitter le cycle temporairement pour entrer dans une phase G0 dite de quiescence
  • Quitter le cycle définitivement et mourir, par apoptose, sans participer à une nouvelle division

 LES CHECK-POINTS

Le déroulement correct des phases successives du cycle cellulaire est assuré par une famille d'enzymes : les kinases sérine-thréonine. Elles sont dites kinases dépendantes des cyclines, d'où l'abréviation CDK. 
Les kinases dépendantes du cycle sont au nombre de huit : cdk1 à cdk8. Les cdk agissent en partenariat avec les cyclines, dont 8 ont été clonées dénommées de A jusqu’à H. 

LES KINASES

Au cours du cycle, CDKs et cyclines se rapprochent et participent à la formation et l'activation d'un hétéro-complexe. Cette activation est à l'origine de messages clés pour le cycle cellulaire. En effet, le complexe permet la phosphorylation de substrats protéiques spécifiques nécessaire au passage à la phase suivante.
L'activité de ce complexe est contrôlée par une famille de protéines inhibitrices de kinase appelée cyclin dependent kinase inhibitor dont font partie les inhibiteurs de CDK4 (cdK4 [INK4]), et les inhibiteurs de cyclines/kinases (CDK interacting protein/kinase inhibitory protein [CIP/KIP]). 

LES CYCLINES = ENZYMES = PROTEINES

Ce sont des protéines qui participent au déclenchement, à la progression et à la régulation des phases du cycle cellulaire jusqu’à la division cellulaire. La Cycline est la sous-unité régulatrice. Elle régule l’activité de la Cdk.
Le cycle cellulaire est contrôlé par au moins 6 complexes Cdk/Cycline différents qui interviennent à des moments précis du cycle cellulaire : 

  • G1 : Cycline D / Cdk4 et Cdk 6 phosphorylent et inactivent la protéine Rb (Rétinoblastoma protein), ce qui a pour effet de libérer les facteurs de transcription E2F qui contrôlent l’expression de gènes nécessaires pour la transition G1/S et pour la progression de S (synthèse des cyclines E et A, entre autres).
    • Croissance de la cellule (expression de facteurs de croissance comme IGF)
    • Vérification de l’ADN
    • Mise en place de la cohésive sur l’ADN
    • Première séparation des centrosomes
  • G1/S : Cycline E / Cdk 2 responsable de la transition G1/S. Phosphoryle la protéine Rb. Induit la duplication du centrosome dans certains cas
  • S : Cycline A / Cdk 2
    • Réplication de l'ADN et transcription active
    • Mise en place de la cohésine (début en G1, maintien en S)
    • Duplication des centrosomes
    • Phosphorylation de la Cycline E (par Cdk2/cycline A ?) ⇒ ubiquitination puis destruction par le protéasome
  • G2/M Cycline B / Cdk 1 : dirige la transition G2/M par phosphorylation de nombreux substrats et conduit la progression de la mitose.

    • Phase de contrôle et d’attente
    • Début de la condensation de la chromatine (voir prophase)
    • Vérification de l’état de l’ADN (encore en grande partie décondensé)
    • Préparation de l’activation de la Cdk1/Cycline B
    • Séparation des centrosomes dupliquées par rupture des liens fibreux
    • Présence du point de contrôle d’entrée en mitose à la fin de G2

La chronologie de leur activation est déterminée par leurs modifications chimiques (phosphorylations/déphosphorylations), et par l'association à une cycline, qui constitue la sous-unité régulatrice du complexe enzymatique.
Les complexes cyclines-kinases dépendantes des cyclines (CDK), impliqués dans la régulation du cycle cellulaire, sont considérés comme de puissants oncogènes et donc des cibles thérapeutiques intéressantes.

LES INHIBITEURS DE CDK

Compte tenu du rôle prépondérant des kinases du cycle cellulaire dans les mécanismes de prolifération des cellules cancéreuses, et la surexpression/dérégulation de plusieurs d’entre elles dans les tumeurs, de nombreux agents à visée anticancéreuse ciblant ces kinases ont été développés.
Les "check points" représentent une cible thérapeutique intéressante du fait de leur rôle essentiel dans le cycle cellulaire.
Les inhibiteurs de CDK de première génération étaient des pan-inhibiteurs car relativement peu sélectifs. Leur développement à été stoppé pour des raisons à la fois d'efficacité et de tolérance.
Les inhibiteurs de CDK de seconde génération dont des inhibiteurs réversibles qui agissent à de faibles concentrations nanomolaires.

 

* Protéine régulatrice des eucaryotes qui, en activant une kinase, permet le passage d’une phase du cycle cellulaire à la suivante. Cette protéine cellulaire joue un rôle indispensable dans le cycle de division cellulaire.
La synthèse des cyclines s'effectue pendant l'interphase et sa destruction après le déclenchement de la mitose.
Actuellement, 4 familles de cyclines sont connues et désignées par les lettres A, B, D et E.
La cycline B peut s'associer à une protéine p34 (protéine codée par un gène cdc2) en formant une association appelée MPF ou "Maturation Promoting Factor" ; ce MPF subit l'action de kinases (thréonine-kinase et tyrosine-kinase), puis de phosphatases et phosphotransférases aboutissant à un MPF actif qui déclenche la protéolyse de la cycline et secondairement l'inactivation de la protéase.
La cycline A est nécessaire à la progression du cycle à la phase de transition G1/S.

**La perte de ces mécanismes de surveillance aboutit à une instabilité génétique propice à une transformation des cellules en cellules cancéreuses
Point de contrôle de G1 = Point de restriction (fixe)
 - Existe-t-il des signaux favorables au déroulement du cycle ?
- La cellule a-t-elle une taille adaptée ?
Point de contrôle d’entrée en mitose :
- La cellule a-t-elle correctement répliqué son ADN ? Cette vérification de la réplication de l'ADN existe en G1, S et G2
Point de contrôle du fuseau (fixe)
- Les chromosomes sont-ils attachés correctement ?

Point de restriction et point de contrôle du fuseau sont 2 passages obligatoires pour toutes les cellules.

En bref, les Cdk/Cycline au cours du cycle cellulaire

  • Ordre d’intervention des CDK dépend de l’ordre de synthèse des cyclines
  • Durée d’activation des cdk dépend de la synthèse et de la protéolyse des cyclines
  • Les CD sont présentes en quantité constante au cours du cycle ⇒ l'expression des Cdk ne varie pas, c’est son activité qui varie !
  • L'ordre d’apparition des cyclines : D puis E puis A puis B
    • Cdk4/6-Cycline D = G1
    • Cdk2/Cycline E = G1/S
    • Cdk2/Cycline A = S/G2 jusqu’à un maximum en Mitose (arrêt en métaphase)
    • Cdk1/Cycline B = G2 jusqu’à l’anaphase

La dérégulation des cyclines dans le cancer du sein

 

Luminal A

Luminal B

Basal-Like

HER2

Amplification de la cycline D1 dans un tiers des cas

Gain de CDK4 (14%)

Faible expression de CDKN2C

Forte  expression de RB1

Amplification de la cycline D1 dans 60 % des cas

Gain de CDK4dans un quart des cas 

Perte ou mutation de RB1 Amplification de la cycline E1

Forte expression de CDKN2A

Faible expression de RB1 

Amplification cycline D1 dans 40 % des cas

Gain de CDK4  dans un quart des cas

 

Les inhibiteurs de CDK homologués

PALBOCICLIB (IBRANCE™)

Le palbociclib est une molécule, active par voie orale, qui cible une famille des protéines, les CDK4 et 6 du cycle cellulaire. Ces enzymes, des kinases, sont impliquées dans le cycle de division cellulaire. Leur blocage empêche la croissance des cellules tumorales mammaires en synergie avec un traitement antihormonal (anti- œstrogène ou inhibiteur de l’aromatase).

Il est homologué pour le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, positif aux récepteurs hormonaux (RH) et HER2 négatif en association avec : un inhibiteur de l’aromatase; ou le fulvestrant chez les femmes ayant été traitées antérieurement par hormonothérapie. Chez les femmes en pré/périménopause, l’hormonothérapie doit être associée à un agoniste de LH-RH.
En France, ce médicament bénéficie d'une autorisation temporaire d'utilisation (ATU) de cohorte. 

La dose recommandée de palbociclib est d’une gélule à 125 mg une fois par jour pendant 21 jours consécutifs, suivis par sept jours sans traitement (schéma 3/1), constituant un cycle complet de 28 jours.
La tolérance' est acceptable. Une neutropénie et/ou une thrombopénie sont possibles. Il a, en outre, été décrit de la fatigue, des douleurs articulaires, des nausées et des diarrhée. Une perte de cheveux est possible.  

RIBOCICLIB (KISQALI™)

C'est un inhibiteur de kinase cycline-dépendante (CDK4/6) qui agit sur la réplication des cellules tumorales. Associé au létrozole, un inhibiteur de l'aromatase, il augmente significativement la survie sans progression des femmes ménopausées présentant un cancer du sein avancé hormonosensible.

Il est homologués en association avec un inhibiteur de l’aromatase; ou le fulvestrant comme comme traitement initial à base d’hormonothérapie, ou chez les femmes traitées antérieurement par hormonothérapie pour les cancers du sein exprimant des récepteurs hormonaux (HR+) et HER2-. 

La dose recommandée est de 600 mg (trois comprimés de 200 mg) en une seule prise pendant 21 jours consécutifs suivis d’une interruption du traitement pendant 7 jours. Il doit être pris en association avec 2,5 mg de létrozole ou un autre inhibiteur de l'aromatase ou avec 500 mg de fulvestrant.
Les effets secondaires décrits sont une diminution des globules blancs (neutropénie et lymphopénie) ainsi que des perturbations des tests hépatiques. On peut aussi avoir des nausées, des diarrhées, une perte d’appétit ou une mucite.

ABEMACICLIB (VERZENIOS™)

C'est un inhibiteur CDK4/6 homologué. Il est indiqué pour le traitement du cancer du sein

  • Précoce, en association avec une hormonothérapie en traitement adjuvant du cancer du sein précoce avec récepteurs hormonaux (RH) positifs, récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) négatifs, avec atteinte ganglionnaire et haut risque de rechute. Chez les femmes en pré/périménopause, le traitement par un inhibiteur de l’aromatase comme hormonothérapie doit être associé à un agoniste de l’hormone de libération de la lutéinostimuline (luteinizing hormone-releasing hormone, LHRH).
  • Localement avancé ou métastatique, avec récepteurs hormonaux (RH) positifs, et HER2 négatif, en association avec un inhibiteur de l’aromatase ou avec le fulvestrant comme hormonothérapie en première intention, ou chez les femmes ayant été traitées antérieurement par hormonothérapie. Chez les femmes en pré/péri-ménopause, l’hormonothérapie doit être associée à un agoniste de la LHRH.

La dose est de 150 mg deux fois par jour lorsqu’il est administré en association avec une hormonothérapie. Il doit être pris de manière continue tant qu’un bénéfice clinique est observé chez la patiente ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable.
Il présente le même type d'effets indésirables que les autres médicaments de cette classe.  On peut observer des nausées/vomissements, des diarrhées, des douleurs abdominales, une perte d’appétit et une diminution des globules blancs.

Les effets indésirables

Avec le palbocicib et le ribociclib :

  • Diminution des globules blancs (risque d'infections) et dans une moindre mesure des plaquettes et de l’hémoglobine (anémie)
  • Nausées
  • Diarrhées
  • Perte d’appétit (anorexie)
  • Mucite

Avec l’abemaciclib :

  • Nausées, vomissements
  • Diarrhées
  • Douleurs abdominales
  • Perte d’appétit
  • Diminution des globules blancs et risque accru d'infections

Mise à jour

11 septembre 2022