Étude PRIMA - Cancer Ovaire

Fiche descriptive de l'étude

Étude ovaire

PRIMA

Titre de l'étude

PRIMA : Étude de phase 3, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, multicentrique, évaluant le traitement d'entretien par niraparib chez des patientes atteintes d’un cancer de l'ovaire avancé avec défaut de recombinaison homologue (HRD-positif) ayant répondu à une chimiothérapie de première ligne à base de platine.

Statut

Clôturée

Promoteur

Tesaro Inc.
ENGOT lead Group (LG): GEJCO
ENGOT LOCAL Collaborative Groups (LCG): AGO-Germany, BGOG, GINECO, HECOG, ICORG, JSGO, MITO,NSGO, SAAK, TRGOG.

But

Objectif principal :
L'objectif principal de cette étude est d'évaluer l'efficacité du niraparib par rapport au placebo en traitement d'entretien chez des patientes présentant un cancer de l'ovaire de stade III ou IV (y compris cancers de la trompe de Fallope et cancers péritonéaux) associé à une déficience de la recombinaison homologue (tumeur HRD-positive) et réponse complète (RC) ou partielle (RP) après une chimiothérapie de première intention à base de platine ; l'efficacité sera évaluée d'après la prolongation de la survie sans progression (SSP).
Objectifs secondaires :

• Évaluer d'autres mesures du bénéfice clinique du niraparib comparativement au placebo en traitement d'entretien, comme la survie globale (SG), les résultats rapportés par les patientes (PRO, patient-reported outcomes), le délai de progression de l'antigène tumoral CA-125 et le délai de progression sous le traitement anticancéreux suivant (SSP2)
• Évaluer la tolérance et la sécurité d'emploi du niraparib par rapport au placebo

Objectifs exploratoires :

• Évaluer la pharmacocinétique de population (PK) et estimer les paramètres PK pour le niraparib et son principal métabolite
• Évaluer les biomarqueurs potentiels de sensibilité et de tolérance à aux inhibiteurs de la poly(ADP-ribose) polymérase (PARP)

Phase

Phase III

Type de patiente

733 patientes randomisées à l'international 

Type de patiente

Pour être considérés éligibles pour participer à la présente étude, les patientes doivent présenter tous les critères suivants :

1. Capacité des patientes à comprendre les activités de l'étude et accord de participation en fournissant un consentement éclairé par écrit
2. Femmes ≥ 18 ans
3. Cancer de l'ovaire diagnostiqué histologiquement, cancer de la trompe de Fallope, ou cancer péritonéal primitif de stade III ou IV d'après les critères FIGO
   • Chez les patientes de stade III après chirurgie de réduction tumorale, persistance d'une maladie résiduelle après la chirurgie sauf si la patiente a reçu un traitement néoadjuvant (voir le Tableau 1 du protocole)
4. Traitement de première intention répondant aux critères suivants :
   • Administration antérieure d'au moins 6 cycles de chimiothérapie à base de platine (par exemple, carboplatine ou cisplatine)
     Remarque : La chirurgie de réduction tumorale ou le traitement intrapéritonéal sont autorisés
   • Obtention d'une réponse tumorale complète ou partielle (aucune lésion mesurable > 2 cm) après le traitement à base de platine, selon les critères RECIST (voir le Tableau 1 du protocole)
   • Présence d'un taux de CA-125 dans les valeurs normales ou diminution du taux de CA-125 de plus de 90 % pendant le traitement de première intention, avec stabilisation depuis au moins 7 jours (c'est-à-dire pas d'augmentation > 15 %)
5. Consentement pour la réalisation d'une analyse d'HRD
   • Le résultat de cette analyse doit montrer que les patientes présentent une tumeur HRD-positive, définie par la présence d'une mutation délétère ou suspecte d'être délétère du gène du cancer du sein (BRCA) ou d'un score HRD ≥ 42
     Remarque : Le résultat de l'analyse d'HRD doit être reçu avant la randomisation. L'échantillon tumoral peut être présenté pour l'analyse d'HRD avant la période de sélection s'il apparaît que la patiente est susceptible de répondre à d'autres critères d'éligibilité. Pour faciliter l'analyse précoce, un formulaire de consentement éclairé (ICF) distinct spécifique à l'analyse d'HRD pourra être signé avant l'analyse.
6. Chez les patientes en âge de procréer, test sanguin de grossesse négatif (gonadotrophine chorionique humaine [hCG]) dans les 72 heures précédant la première dose de traitement à l'étude
7. Ménopause avérée, absence de règles depuis > 1 an, stérilisation chirurgicale ou consentement à utiliser un moyen efficace de contraception pour éviter une grossesse (voir Annexe A du protocole) ou à ne pas avoir d'activités susceptibles d'aboutir à une grossesse pendant toute l'étude, à partir du recrutement jusqu'à 3 mois après la dernière dose de médicament à l'étude
8. Bilan de performances ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.
9. Fonction satisfaisante des organes, définie ainsi :
   • Numération absolue des neutrophiles ≥ 1 500/μl
   • Plaquettes ≥ 150 000/μl
   • Hémoglobine ≥ 10,0 g/dl
   • Créatininémie ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance calculée de la créatinine ≥ 60 ml/min selon l'équation de Cockcroft-Gault
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN OU bilirubine directe ≤ 1 x LSN
   • Aspartate aminotransférase et alanine aminotransférase ≤ 2,5 x LSN sauf si présence de métastases hépatiques, auquel cas le taux doit être ≤ 5 x LSN
10. Consentement à remplir les questionnaires d'auto-évaluation (PRO) pendant le traitement à l'étude et à 1 autre point temporel 12 semaines (± 2 semaines) après l'arrêt du traitement
11. Échantillons tumoraux disponibles fixés au formol et inclus en paraffine, issus de cancer primitif ou consentement à effectuer une biopsie fraîche avant le début de l'étude
12. Capacité à prendre des médicaments par voie orale
13. Consentement à effectuer des prélèvements sanguins pendant la sélection et à la fin du traitement (FT) pour des analyses cytogénétiques

Critère principal d’évaluation

Efficacité :
L'efficacité sera évaluée sur le critère d'évaluation principal, la SSP, définie comme le délai entre la randomisation du traitement et la date la plus précoce d'évaluation de la progression de la maladie ou du décès de quelque cause que ce soit en absence de progression de la maladie. La progression sera évaluée d'après les critères RECIST et des critères cliniques à l'aide d'un examen central en aveugle effectué par 2 radiologues indépendants et d'un arbitre si nécessaire, ainsi que par un examen central de clinicien en aveugle.
PK :
Une approche de modélisation de PK de population sera utilisée pour décrire les concentrations plasmatiques du niraparib et de son métabolite chez les patientes. Dans l'analyse, différentes covariables seront évaluées pour déterminer si elles contribuent aux différences d'estimations de PK observées chez les individus.
En outre, l'analyse examinera la relation PK/pharmacodynamique entre les concentrations de niraparib et de son métabolite et les mesures d'efficacité et de tolérance. L'exposition au niraparib et à son métabolite sera corrélée aux variables de tolérance (EI sélectionnés) et d'efficacité.
Tolérance :
La tolérance sera évaluée d'après les EI apparaissant sous traitement (EIAT), les résultats biologiques cliniques (hématologie, biochimie), les mesures de signes vitaux, les enregistrements d'électrocardiogramme (ECG), les observations pendant l'examen clinique et l'utilisation de médicaments concomitants. La relation entre les anomalies cytogénétiques et les paramètres de tolérance pourra être explorée. Tous les EI seront codés à l'aide du dictionnaire MedDRA (Medical Dictionary for Drug Regulatory Activities, Dictionnaire médical pour les activités de règlementation des médicaments).