Immunothérapie
Augmenter l’immunité cellulaire antitumorale...
L’immunothérapie est un traitement qui vise à stimuler les défenses immunitaires de l’organisme contre les cellules cancéreuses.
Deux types de molécules d’immunothérapie sont utilisés : les anticorps monoclonaux et anciennement l’interféron alpha.
Les principes
CE QUE L'ON SAIT...
Les cliniciens ont depuis longtemps observé la régression spontanée, de vitiligos (maladie de l'épiderme qui se caractérise par des taches blanches) associés au mélanome et une augmentation de l'incidence cette maladie en cas d’immunosuppression. Ces constations empiriques ont fortement suggéré l'existence probable d'une relation étroite entre système immunitaire et mélanome.
De plus, le talon d'Achille du cancer est le système immunitaire du sujet chez lequel il tente de se développer, d'où un fort rationnel pour augmenter les défenses contre cette maladie.
LES OPTIONS
L'immunothérapie passive
Cette technique de traitement est dominée par les anticorps monoclonaux dont plusieurs sont déjà homologués, comme le panitumumab et le cetuximab ou l'Avastin.
L'immunothérapie non spécifique
L’interleukine et l’interféron ont montré des cas de réponses tumorales intéressantes et de survie à long terme mais au prix d’une toxicité importante.
Le transfert passif de lymphocytes activés ex vivo infiltrant la tumeur (TIL) a également montré des résultats prometteurs mais la technique n'est pas applicable en pratique quotidienne.
Les vaccins thérapeutiques
C'est une immunothérapie active, c’est à dire ne prévenant pas le cancer mais aidant à sa guérison. Plusieurs systèmes vaccinaux sont en cours de développement.
Lever le ou les freins permettant au système immunitaire d'être activé
Les inhibiteurs de check-points immunologique (ICP) sont une nouvelle approche. Le principe de ces ICP est d’augmenter l’immunité cellulaire antitumorale en levant l’inhibition des lymphocytes T.
Elle s'est déjà révélée être très active dans le traitement des mélanomes avancés.
Deux approches sont actuellement validées, celle qui cible le CTLA4 et celle qui cible le PD1 ou son ligand le PD-L1.
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L'immunothérapie ciblée - CTLA4
LA MOLÉCULE CTLA4
Le CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4) est une glycoprotéine homologue du CD28. Elle est exprimée à la surface des lymphocytes T CD8+ activés. Elle interagit avec le récepteur B7 située à la surface des cellules présentatrices de l’antigène (APC ou cellules dendritiques) afin d’aboutir à un signal d’inactivation vis-à-vis du lymphocyte T.
Son rôle physiologique est de limiter l’activation du système immunitaire (prévention de l'auto-immunité) en inhibant la production d'IL2 et bloquant la progression du cycle cellulaire.
Lorsqu'une tumeur croît, les lymphocytes T dits "régulateurs" (Treg) freinent l'activité des lymphocytes T cytotoxiques CD8+. Ceci est la conséquence de l'activation ce certaines molécules-clés, comme la protéine CTLA4. Lorsque celle-ci apparaît en nombre à la surface des cellules T, elle retarde ou freine l'action des cellules cytotoxiques.
Le principe de ce type d'immunothérapie est de lever le "frein" associé à une immunotolérance vis-à-vis des cellules tumorales, en bloquant l’attachement du CTLA-4 au récepteur B7. La conséquence est le maintien de l'action antitumorale des cellules T qui peuvent, en retour, s'attaquer aux cellules tumorales.
En bref...
C'est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG1 qui cible la protéine CTLA4.
Cet anticorps, utilisé seul ou en association avec la chimiothérapie, est la première chimiothérapie capable d'augmenter la survie dans les formes évoluées de mélanomes.
Un essai publié dans The New England Journal of Medicine , a enrôlé 676 patients répartis en trois groupes de traitement : le premier n'a reçu que l'ipilimumab, le deuxième a reçu la molécule en combinaison avec un vaccin, appelé gp100 augmentant la réponse immunitaire mais sans activité antitumorale, le troisième n'a reçu que le vaccin. Le critère principal de jugement était la survie globale.
Pour le premier groupe, la médiane fut de 10,1 mois, pour le second de 10 mois et, pour le troisième, de 6,4 mois. De plus, 23,5% des patients du premier groupe étaient encore vivants après 24 mois de traitement.
Un deuxième essai, en traitement de première ligne, en association avec la dacarbazine portant sur 502 malades, a, lui aussi, montré une augmentation significative de la survie.
Plus récemment, un autre essai a montré un effet bénéfique en traitement adjuvant chez des malades au stade III.
En pratique...
Il est indiqué en monothérapie ou en association à nivolumab dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) non mutés BRAFV600 en première ligne.
Le traitement d’induction se fait à la dose de 3 mg/kg en perfusion intraveineuse sur une période de 90 minutes, toutes les 3 semaines pour un total de 4 doses. Toutes les injections sont effectuées à l’hôpital.
Les toxicités
La toxicité de l'ipilimumab n'est pas négligeable et les effets secondaires peuvent être sévères, de longue durée mais la plupart sont réversibles.
Les (immune related Adverse Events, irAE) ou effets secondaires d’ordre immunologique
En raison du mode d'action de l’ipilimumab, un nouveau profil d’effets secondaires d’ordre immunologique différent de ceux rencontrés avec les chimiothérapies cytotoxiques classique sont observés.
Les principales cibles sont la peau, le tube digestif, le foie et l’axe hypothalamo-hypophysaire
Manifestations cutanées
Elles sont fréquentes, mais de grade modéré et ne mettent le plus souvent pas en jeu le pronostic vital, ni même la poursuite du traitement.
Atteinte colique
Elle se manifestant par une diarrhée, elle est observée chez 25 % à 50 % des patients traités par 10 mg/kg d’ipilimumab. Chez 5 % à 20 % d’entre eux, la diarrhée peut être de grade 3 à 4. Des complications graves à type de perforations coliques ont été observées dans moins de 1 % des cas.
Hépatites de type auto-immun
Elles ont été observées chez 3 % à 9 % des patients.
Des hypophysites
Elles ont été notamment rapportées chez 1 % à 8 % des patients. Le traitement repose sur la substitution hormonale qui peut parfois être prolongée voire définitive car cette atteinte, à l’inverse des colites et des hépatites, semble pouvoir persister.
Ont été retrouvés plus rarement...
Des pancréatites ont été rapportées dans 1 à 3 % des cas avec des élévations de la lipase. Des atteintes oculaires, à type d’uvéite ou d’épisclérite, sont été rapportées chez moins de 2 % des patients et elles régressent en général sous traitement symptomatique. Des neuropathies sensitives ou motrices ont été rapportées dans 1 % des cas.
Le côté positif des manifestations auto-immunes...
Il semble exister une corrélation entre les réponses cliniques et les manifestations d’auto-immunité
LES ANTI-PD-1 ET LES ANTI-PDL-1
LEUR MODE D'ACTION
PD1 est exprimé sur certains lymphocytes. Son ligand principal PD-L1, est exprimé à la surface des cellules tumorales et ainsi que sur certaines cellules immunitaires.
La liaison de PD-L1 avec PD-1 entraîne l’inactivation des lymphocytes T au sein des tissus périphériques, y compris les métastases.
Les inhibiteurs de PD-1 mais aussi PD-L1 sont des molécules qui bloquent la liaison entre le récepteur PD1 en son ligand. Ce blocage permet de réactiver les lymphocytes « endormis » afin de tenter de restaurer une réponse immune antitumorale. De fait, les anti-PD-1 et anti-PDL-1 agissent, non seulement sur les lymphocytes T mais aussi B et NK.
OPTIVO™ (NIVOLUMAB)
C’est un anticorps monoclonal dirigé contre le PD-1. Ce médicament induit des taux de réponse jusque-là inégalés chez les patients atteints de mélanome métastatique. Ces taux sont supérieurs de 5 à 10 % à ceux observés avec les autres immunothérapies utilisées dans le mélanome métastatique.
Les taux de survie globale observés sont de 44% à 2 ans et de 40 % à 3 ans. Les effets secondaires les plus fréquents sont une lymphopénie, la fatigue, et un taux e lipase augmenté. Les effets secondaires sévères sont de la diarrhée, des problèmes endocriniens et des hépatites.
Il est indiqué en monothérapie ou en association à l’ipilimumab dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique).
Il est indiqué en monothérapie dans le traitement adjuvant des patients adultes atteints d’un mélanome avec atteinte des ganglions lymphatiques ou une maladie métastatique, et ayant subi une résection complète
Le nivolumab est administré par voie intraveineuse durant 60 minutes, toutes les 2 semaines ou les 4 semaines tant que l’efficacité du traitement est observée.
L'ASSOCIATION IPLIMUMAB (YERVOY™) & NIVOLUMAB
Elle est homologuée pour le traitement des mélanomes métastatiques non mutés BRAFV600 en 1ère ligne.
Les taux de réponse sont de plus de 50 %. La survie globale à 3 ans est de 58 %, mais au prix d’une toxicité majeure avec 55 % d’effets indésirables de grade 3 à 4.
Cette association a également montré des résultats prometteurs pour les patients avec des métastases cérébrales.
La dose recommandée est de 1 mg/kg de nivolumab en association avec 3 mg/kg d’ipilimumab, administrée en perfusion intraveineuse, toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses.
Après ce traitement initial, une seconde phase durant laquelle nivolumab en monothérapie est administré par voie intraveineuse, soit à 240 mg toutes les 2 semaines, soit à 480 mg toutes les 4 semaines. Ce traitement doit être débuté 3 semaines après la dernière dose en association de nivolumab et ipilimumab.
Le Keytruda™ est un autre anticorps monoclonal inhibiteur du recepteur PD-1.
Il est indiqué pour le traitement des mélanomes avancés, ne répondant pas aux autres traitements en monothérapie des patients adultes (≥ 18 ans) atteints d’un mélanome non résécable (stade III) ou métastatique (stade IV) précédemment traités par ipilimumab et après un traitement par inhibiteur de BRAF ou inhibiteur de MEK pour les patients présentant une mutation BRAFv600 .
Le pembrolizumab est administré par voie intraveineuse durant 30 minutes. L’injection se fait toutes les 3 semaines, tant que l’efficacité du traitement est observée.
La guérison en vue ?
Un progrès décisif qui se confirme dans le temps avec un recul de plus de 7 ans. La bithérapie associant un anti-PD-1 et un anti-CTLA4» au stade métastatique a montré une efficacité de l'association par rapport à la monothérapie, cependant au prix d'une toxicité plus importante.
De plus, l’immunothérapie est associée à des durée des rémissions très longues et des courbes de survie globale dites « en plateau ». Les spécialistes s'interrogent sur la possibilité d’arrêt de traitement ouvrant la porte à de possibles guérisons comme l'a montré l'étude Checkmate 067 avec 77 % des patients vivants traités par les deux anticorps, et 69 % des patients traités par anti-PD-1 seul, sont sans traitement après un suivi de plus de 6,5 ans.
Ne pas oublier les limites du traitement !
Compte tenu du délai d’action (> 3 mois), l'immunothérapie ciblée s'applique plutôt aux patients présentant une maladie peu agressive et/ou peu évolutive
Il n’existe pas actuellement de marqueur biologique prédictif de réponse permettant d’identifier les patients répondeurs.
Mise à jour
11 décembre 2023