Vaccins contre la COVID19

LE CONTEXTE - OCTOBRE 2021

Dans le monde, selon les chiffres de l'OMS, à ce jour 240 680 365 dont 62 000 000 en Europe (y compris Russie et Ukraine) cas confirmés d'infection par la COVID19 ont été recensés ce qui a entrainé 4 898 668 (2.2 %) décès dont 1 474 000 en Europe.
En France au 20/10/2021, il y a eu 7 189 566 cas confirmés entraînant 118 183 décès (1.7 %). A cette date, 50 892 531 ont reçu au moins une dose de vaccin.

LE PRINCIPE DES VACCINS ANTI-COVID : CIBLER LA PROTEINE « S »

GLOBALEMENT

Aujourd’hui, plus de 250 vaccins ont été mis au point, 50 sont au stade de développement clinique et 9 sont homologués globalement ou dans certaines parties du monde. Il existe plusieurs types vaccins basés sur des technologies classiques ou innovantes.
Ces vaccins permettent d’initier une réponse immunitaire contre la protéine S du virus ou « spike glycoprotéine ». Ces vaccins permettent d’initier une réponse immunitaire contre la protéine S du virus.

POURQUOI LA PROTEINE "S"

Pour obtenir une réponse immunitaire ciblée...

La protéine S (Spike) est l’élément le plus externe dans la structure du virus. La vaccination contre cette protéine va engendrer des anticorps neutralisants qui en se fixant à cette protéine peuvent bloquer l’entrée du virus dans la cellule comme pour d’autre virus, comme celui contre la grippe.

La vaccination contre cette protéine a pour but d’initier une réponse immunitaire adaptative...

Elle va, rapidement, va induire la transformation des lymphocytes B en plasmocytes qui vont secréter des anticorps neutralisants contre la protéine S.
Dans un second temps, le vaccin ciblant la protéine S va induire la transformation des lymphocytes B en lymphocytes B mémoires qui seront plus réactifs en engendrant une plus grande production d’anticorps lors d’une nouvelle rencontre avec l’antigène (virus).
Les lymphocytes B mémoires vont alors permettent une meilleure réponse immunitaire avec à la fois plus d’anticorps notamment d’anticorps neutralisants lors de la rencontre avec le virus. Les anticorps produits par les lymphocytes B vont avoir plusieurs rôles : neutralisation des virus, stimulation de la phagocytose, stimulation de la destruction des virus et enfin activation du complément.

 Diminuer la circulation virale...

 Selon des travaux très récents, La combinaison de 4 mécanismes d’action des vaccins anti-COVID serait à l’origine de la diminution de la circulation virale* et ceci quel que soit leur mode d’émission (par la toux lorsqu’elles sont au niveau des poumons ou des bronches, par les éternuements lorsqu’elles sont dans la sphère ORL ou enfin en parlant, respirant par la bouche, lorsqu’elles sont dans la cavité buccale) :

  • Diminution de la charge virale initiale en diminuant la réplication virale au niveau des muqueuses des voies aériennes
  • Réduction de la réplication virale chez les sujets infectés
  • Réduction du nombre de particules virales émises par des sujets infectés et chez les émetteurs de particules virales une infectivité diminuée
  • Une atténuation des symptômes (toux, éternuement, etc….) diminuant l’expulsion virale des sujets infectés

La conjugaison de de quatre mécanismes expliquerait la réduction de la circulation virale au niveau de la population générale.

Prevention of host-to-host transmission by SARS-CoV-2 vaccines (The Lancet Infectious Diseases - available online 14 September 2021 - https://doi.org/10.1016/S1473-3099(21)00472-2

LES VACCINS A VIRUS

LES TECHNOLOGIES

Les vaccins contenant les virus responsables de la COVID19 représentent le type de vaccin le plus ancien. Cela comprend les vaccins à virus « sauvages » : atténués et à virus inactivés ou à virus dénaturé.

Les vaccins à virus atténués

Le  SARS-CoV-2 vaccine (CoronaVac™) est un vaccin à virus atténué avec deux injections ; la seconde à 14 jours. Il est homologué en Chine et dans un certain nombre d’autres pays mais pas en Europe.

Les vaccins à vecteur viral génétiquement modifié

Les vaccins à vecteur viral utilisent d’autres virus, inoffensifs pour l’homme, des adénovirus. Ces adénovirus sont génétiquement modifiés et sont capables d’exprimer les protéines immunogènes du Sars-CoV-2 (protéine S) et ainsi induire une réaction immunitaire. Cela comprend les vaccins à vecteur viral répliquant ou non répliquant.
Les adénovirus recombinants (rAAV) sont obtenus en remplaçant les gènes E1 du virus par le gène thérapeutique (codant pour la protéine S), et modifiés pour empêcher la réplication de l’adénovirus dans l’organisme des patients.
La seconde étape consiste à transfecter une lignée cellulaire (cellules 293 T) pour obtenir l’adénovirus recombinant avec la protéine S.

Vaxzevria® (ChAdOx1 nCoV-19) - AstraZeneca

Il est basé sur un adénovirus modifié qui infecte naturellement le chimpanzé pour lequel l’homme n’est pas immunisé. Ce vecteur encode la version “sauvage” de la protéine S (spike). Il n’y a pas d’adjuvant
Le schéma thérapeutique comporte un rappel à 28 jours et est « dosé » à 2.5 × 1010 particules.
Dans les 4 études de Phase-III on a observé 30 cas de COVID-19 (0 grave), Globalement, le taux d’efficacité est 79 % (80 % pour les cas symptomatique et 100 % pour les cas sévères).
L’efficacité demeure de 70.4% (95% CI 43.6 à 84,5) pour le variant B.1.1.7 (variant anglais) et de 81.5% (67.9 à 89.4) pour les lignées non-B.1.1.0 (The Lancet 2021 ; 397(10282) : 1351-1362).
Dans le groupe vacciné, 0,7 % d’effets indésirables graves ont été rapportés par rapport à 0,8 % dans le groupe avec placebo dont, 3 cas de myélite transverse (2 cas avec le vaccin ; 1 cas avec le placebo), jugés être sans lien avec le vaccin et des cas d’épisodes thrombotiques.
Ce vaccin est maintenant (HAS) recommander d’avoir recours à un schéma de vaccination de type « prime-boost hétérologue », c’est-à-dire en utilisant un autre type de vaccin, comme ceux à mARN. Cette stratégie vaccinale est maintenant documentée par une publication récente

 COVID19 vaccine (JNJ-78436735) - Janssen


Il utilise un AAV (Ad26.COV2.S) à réplication défective qui exprime la totalité de la glycoprotéine composant le « spike ». Il n’y a pas d’adjuvant. La vaccination n’implique pas d’injection de rappel.
L’efficacité globale est un peu plus faible, 66 % (55,0 à 74,8). Cependant, un « booster » est fortement recommandé après 2 à 6 mois, y compris avec le vaccin Pfizer/BioNTech Comirnaty™ ou le Moderna mRNA-1273.

Spoutnik V Gam-COVID-Vac

C’est un vaccin à réplication défective. Il comprend pour la première injection comme vecteur un AAV recombinant de sérotype 26 (rAd26) et pour le rappel un adénovirus différent de sérotype 5 (rAd5). Les deux rAAV expriment le gène de la glycoprotéine S (spike). Il n’y a pas d’adjuvant
La « dose pour » chaque injection est de 1·0 × 1011 particules virales. L’efficacité rapportée donne un taux d’efficacité de 91.6 % (85,6–95,2).
Ce vaccin est homologué en Russie et dans quelques autres pays mais non reconnu par l’EMA et l’HAS).

Le vaccin CanSino Biologics

C’est un vaccin à virus à réplication défective. Le vecteur AAV (AdV5) qui exprime, lui aussi la glycoprotéine « spike » de la souche Wuhan-Hu-1. Il n’y a pas d’adjuvant
La « dose » pour chaque injection est de 1,5 × 1011 particules virales.
Ce vaccin est homologué en Chine et dans quelques autres pays mais n’est pas reconnu en EU et en France.

VACCINATION HETEROLOGUE

Plusieurs études récemment publiées ont évalué un schéma hétérologue de vaccination : une première injection avec le vaccin ChAdOx1 nCoV-19 (Vaxzevria®) suivi d’un rappel à 10 ou 12 semaines avec un vaccin à ARN.
Les résultats d’une étude ont montré une forte réponse immunogénique associée au schéma hétérologue.

La tolérance de ce schéma était acceptable et une légère augmentation de l’efficacité était observée.

LES VACCINS A MATERIEL GENETIQUE (NOUVELLE GENERATION)

LE PRINCIPE

Ces vaccins ne contiennent qu’une partie du matériel génétique du coronavirus qui sera exprimé dans la cellule hôte où sera injecté le vaccin. Actuellement, il y a 20 vaccins à ADN en développement mais aucun en Phase-III et 29 à ARN messager (ARNm), dont deux sont homologués.

Les vaccins dont l’ARNm correspond à la protéine S

L’ARN messager produit est ensuite purifié. Pour éviter que l’ARNm correspondant à la protéine S modifiée ne soit dégradée, une structure lipidique (nanoparticule lipidique) est ajoutée. Les nanoparticules à base de lipides permettent de protéger l’ARNm des dégradations enzymatiques et facilitent l’entrée de l’ARNm dans la cellule.
Ces ARNm sont réplicatifs (SAM, production permanente) ou non réplicatifs (NRM, expression transitoire). La protéine sera présentée par la suite aux cellules immunitaires à l’aide du CMH. L’administration IM permet l’expression de l’ARNm dans cellules musculaires et cellules immunitaires localisées dans la zone d’injection. Les nanoparticules sont transportées dans ganglions lymphatiques, ce qui permet aussi de stimuler d’autres cellules immunitaires.
Une des différences entre le Vaccin Moderna et Vaccin Pfizer et BioNTech (BNT162b2) repose sur la formulation lipidique.

LES VACCINS HOMOLOGUÉS

 Spikevax® (ARNm-1273) - Moderna/NIH

Vaccin à mRNA encodant la glycoprotéine S encapsulées dans des nanoparticules, sans adjuvant mais contenant du PEG. Il est stable à -20° C à 6 mois et jusqu’à 30 jours à température ambiante.
La prévention de la COVID19 est de 93.2% (91 à 95). 
Dans les essais de Phase-III, ont été observés 65.3 % fatigue (9.7 % sévère) ; 58% myalgies (9 % sévère) ; 42.8 %douleurs articulaires (5.2 % sévère).
Dans la vraie vie 1 567 cas d’effets indésirables sur plus de 1 769 000 injections ont été observés. Ce sont, le plus souvent, des réactions retardées locales non graves à type de réactions locales douloureuses érythémateuses ou prurigineuses qui surviennent entre 4 et 31 jours après la vaccination (délai moyen à 8 j). Une élévation de la tension artérielle peut être observée.
Le schéma vaccinal comporte un rappel à 28 jours dans les essais cliniques. Selon l’HAS, un espacement maximal de 6 semaines (42 jours) pour les plus de 12 ans est recommandé.

Comirnaty® - Pfizer-BioNTech

C’est un vaccin à mARN (modRNA) encodant la totalité du spike du SARS-CoV-2. Le vaccin est formulé dans des nanoparticules lipidiques. Il n’y a pas d’adjuvant. Une injection de rappel est nécessaire.
Dans l’étude pivot de Phase-III, il a été observé dans le groupe vacciné, 9 cas de COVID-19 (1 grave), et dans celui avec placebo, on a compté 169 cas (4 graves), soit une efficacité de 95 %.
L’efficacité chez les adolescents de 12 à16 ans est de 100% ;
Dans la vraie vie, l'étude de cohorte américaine menée entre décembre 2020 et août 2021 avec 3 436 957 participants (âge médian 45 ans dont 52·4% de femmes. le taux de protection contre :
• Les infections a COVID19 : 73% (72–74)
• Les hospitalisations liées à une infection à COVID19 : 90% (89–92)
Efficacité diminue de 88% (86–89) un mois après la vaccination à 47% (43–51) après 5 mois.
Le taux protection pour le variant delta contre :
• Les infections à COVID19 diminuent de 93% [85–97] à 53% [39–65] après 4 mois
• Les hospitalisations à 6 mois demeure inchangé à 93% [84–96]
Le taux protection contre les autres variants, globalement diminue de 97% (95–99) à 67% (45–80) après 4-5 mois

Un rappel à 28 jours était la norme dans les essais cliniques. Selon l’HAS, un espacement maximal de 6 semaines (42 jours) pour les plus de 12 ans est recommandé. Une troisième injection à 6 mois est autorisée.

En résumé


Technologie

Vaccin
AMM France

Adjuvant

Température

Stockage

Phase-III

Efficacité
Phase III

Rappel

Autres informations

Virus atténué

CoronaVac®
NON

Alum.

2 – 8°C

N=11 303
Age médian
45 ans

83.5 %
(65 – 92 %)

14 jours

Healthcare workers 18 à 59 ans
100 % prévention formes graves

SinoPharm
BBIBP-CorV
NON

Alum.

2 – 8°C

N=45 000

78 %

21 à 28 jours

Deux doses – résultats non publiés

Vecteur viral (AAV) non réplicatifs

SpoutnikV®
NON

NON

2 ans -20°C
3 mois +2/+ 8°C

N=21977

> 18 ans

91.6 %

21 jours

Protection à partir de J20

AstraZeneca
Vaxzevria®
OUI

NON
PEG

2 – 8°C

UK 11 636

US 32 449

70 %

79 %

4 semaines

Rappel : schéma hétérologue : vaccin à ARNm 12 semaines après

> 65ans : 83 %
Pas de cas sévères après D21
Efficacité variant SARS-CoV-2, B.1.1.7 : 70.4 % (43.6 à 84,5 %)

CanSino®
NON

NON

 

N = 40 000

ND

NON

COVID19 Vaccine

Jansen

OUI

NON

2 – 8 °C

N = 60 000

66 % à J28

« Booster » à 6 mois ou booster hétérologue

Efficacité vs. B.1.351 « Sud-africain » 50 %

Avec un rappel efficacité 75 % et 91% formes graves

ARNm codant la protéine S

Spikevax®
ARNm-1273
Moderna
OUI

NON

- 20°C

N = 30 415

Age moyen 51 ans

93 %
(91 – 95 %)

Rappel (HAS) à 6 semaines ; 3ème dose chez les immunodéprimés et > 65 ans

> 12 ans

> 65 ans : 86 %
Protection 63 % à J14 après la 2nd injection des formes asymptomatiques

Comirnaty®
Pfizer-BioNtech
OUI

NON
PEG

6 mois -70 à -80°C

5 jours +2/ +8°C

N = 43 548
Age moyen 51 ans

95 %

100 %
(12 – 15 ans)

Rappel (HAS) à 6 semaines ;
3ème dose chez les immunodéprimés et à risque et > 65 ans

> 12 ans
> 65 ans : 94.7% ; > 75 ans : 100 % (à J7 après le rappel – 91 % à 6 mois
Protection débute à J14 après la 1ère injection

Variant delta : 75 % (formes graves 93 % à 6 mois)

Création

20 octobre 2021