Le neuroblastome ou sympathoblastome

La maladie

UNE TUMEUR EMBRYONNAIRE

C’est une tumeur maligne embryonnaire, développée à partir du tissu nerveux sympathique ayant la particularité de sécréter des catécholamines, comme l'adrénaline. C'est une tumeur qui se présente sous plusieurs formes selon le type de mutations génétiques. Un phénotype bénin et un phénotype agressif sont décrits.

QUI EST TOUCHÉ ?

Cette tumeur affecte principalement chez les enfants de moins de six ans. Il représente la tumeur solide extra-crânienne la plus fréquente chez l'enfant de moins de cinq ans.
Son incidence annuelle est de 1 cas pour 100 000 d’enfants âgés de moins de 15 ans, soit environ 150 cas par an en France.
L'âge médian de découverte est de 18 mois et presque tous les malades sont diagnostiqués à l'âge de 10 ans.

LEUR PRÉSENTATION...

Leur localisation

Elle peut se développer en n'importe quel point de l'organisme où existent des structures nerveuses sympathiques, c'est à dire

  • Tout le long du rachis
    • Les neuroblastomes abdominaux (60 % des cas) se développent dans l'espace rétropéritonéal et restent longtemps latents.
    • Les neuroblastomes thoraciques (30 % des cas) représentent la quasi-totalité des tumeurs médiastinales postérieures de l'enfant.
    • Les neuroblastomes cervicaux (5 % des cas) donnent soit une masse visible et palpable, soit des signes de compression.
    • Les neuroblastomes pelviens (5 % des cas) se manifestent essentiellement par des signes de compressions rectale, vésicale et veino-lymphatique avec un œdème des bourses ou/et des membres inférieurs.
    • Les neuroblastomes en sablier peuvent intéresser n’importe quel étage médullaire, mais sont le plus souvent thoraciques. Il s’agit souvent de nourrissons (moyenne d’âge huit mois).
  • Au niveau de la surrénale

Les métastases

La moitié environ des neuroblastomes sont métastatiques au moment où le diagnostic est porté.
Elles se développent dans l'os et la moelle osseuse dans la moitié des cas, plus rarement dans le foie, chez le nourrisson, la peau, le médiastin et le poumon.

Les signes cliniques

NON SPECIFIQUES...

Ils sont très variables et dépendent de la localisation de la tumeur primitive ainsi que de la présence éventuelle d’un syndrome paranéoplasique ou de métastases. 
Manifestations reliées à la tumeur primitive :

  • Tumeur au niveau de la surrénale ou des ganglions sympathiques de l’abdomen : masse abdominale, douleurs, hypertension artérielle
  • Tumeur le long de la colonne vertébrale : masse cervicale, découverte fortuite sur une radiographie de thorax prescrite pour une autre cause, signes de compression médullaire (tumeur en sablier avec prolongement dans le canal rachidien)...

Manifestations en rapport avec un syndrome paranéoplasique

  • Syndrome opsomyoclonique ou syndrome de Kinsbourne (syndrome paranéoplasique rare, associé à un neuroblastome dans la moitié des cas, et repose sur plusieurs
    critères diagnostiques : opsoclonies (des mouvements rapides, irréguliers et non-contrôlés de l'œil), myoclonies, ataxie cérébelleuse, troubles du comportement et du sommeil), diarrhée (hypersécrétion de VIP - Vaso-Intestinal Peptde).

Manifestations reliées aux métastases (> 50 % des cas au diagnostic) :

  • Envahissement ostéomédullaire avec asthénie et douleurs osseuses
  • Hématome périorbitaire bilatéral
  • Chez le nourrisson présence de métastases hépatiques (pouvant entraîner une volumineuse hépatomégalie, compressive sur le plan respiratoire) et sous-cutanées (nodules bleutés enchâssés dans le derme)

POUR RESUMER, DOIT ALERTER...

  • Une altération de l'état général, amaigrissement, perte d'appétit, ralentissement de la croissance
  • Des douleurs osseuses
  • Un gonflement de l'abdomen en relation avec le développement de la tumeur
  • Plus rarement, des symptômes en rapport avec une localisation secondaire affectant l'œil, les os, le foie

Le bilan pré-thérapeutique

Les examens complémentaires suivants permettront de poser le diagnostic :

  • L'imagerie médicale : la radiographie pulmonaire et abdominale, l’échographie et surtout l’IRM et les scanners
  • Le dosage des catécholamines urinaires (acide vanylmandélique [VMA], acide homovanillique [HVA], dopamine), car ces tumeurs synthétisent en quantités anormales ces molécules
  • La scintigraphie à la méta-iodobenzylguanidine (MIBG)
  • Les prélèvements tumoraux (biopsie)

La stadification

CLASSIQUE...

  • Stade I : tumeur localisée
  • Stade IIA : tumeur unilatérale, résection incomplète
  • Stade IIB : tumeur unilatérale, résection complète ou non, ganglions N+
  • Stade III : tumeur dépassant la ligne médiane, ganglions N+/-
  • Stade IV : tumeur avec métastases (ganglions, moelle, foie, autres organes)
  • Stade IVS : tumeur localisée (stade I ou II) associée à une dissémination dans le foie, la peau ou la moelle osseuse

ACTUELLEMENT...

La classification utilisée différencie les tumeurs en fonction de leurs extensions avec les formes  :

  • Les formes localisées « L »
    • « L1 » sans facteur de risque chirurgical
    • « L2 » avec facteur de risque chirurgical)
  • Les formes métastatiques « M » (anciens stades IV)
  • Les formes « MS » (anciens stades IVS de moins de 18 mois)

Les stadifications pronostiques et thérapeutiques intègrent l’ensemble des facteurs pronostic :

  • Age au diagnostic
  • Sous-types histologiques
  • Extension
  • Statut N-Myc et profil génomique

LE TRAITEMENT

LES OPTIONS

Trois moyens, non exclusifs, sont disponibles pour traiter et souvent guérir un neuroblastome :

  • La chirurgie
  • La radiothérapie car la tumeur est radiosensible mais elle est peu utilisée chez les enfants, sauf dans les stades IV (syndrome de Pepper avec métastases hépatiques) ou une irradiation hépatique à faibles doses sera réalisée. La MIBG I131 est un agent de radiothérapie métabolique pour les enfants de plus de 12-18 mois porteurs d’une maladie métastatique ainsi que les patients dont la tumeur présente une amplification du gène NMy
  • La chimiothérapie car le neuroblastome est très chimiosensible. Elle est utile avant la chirurgie (néoadjuvant), après l'opération (adjuvant) ainsi que pour traiter les métastases. Elle utilise le cisplatine, l'étoposide, la vincristine, la doxorubicine et le cyclophosphamide. Parfois de l'acide rétinoïque est ajouté pour les formes à haut risque.
    Pour ces formes, elle comporte, comme pour les leucémies, trois phases :
    • Un traitement initial pour obtenir une rémission
    • Un traitement de consolidation
    • Un traitement de maintenance pour éliminer les dernières cellules tumorales

LES INDICATIONS DES DIFFÉRENTS TRAITEMENTS

Elles dépendent principalement :

  • De l’âge de l’enfant : avant ou après un an,
  • Du stade du neuroblastome : localisé ou disséminé,
  • De critères de biologie moléculaire
    • De l'amplification ou non de l'oncogène NMYC
    • De la délétion ou non du bras court du chromosome 1
  • Le grade tumoral évalué par la ploïdie des cellules tumorales

Les étapes du traitement sont les suivantes

  • Une chimiothérapie d'induction dont les objectifs sont une réduction du volume de la tumeur et la rémission des métastases suivie ou non d'une intensification à fortes doses
  • Une chirurgie pour enlevé la tumeur résiduelle et assurer un contrôle local de la maladie
  • Un traitement d'entretien éventuel pour contrôler la maladie résiduelle avec des rétinoïdes et ou des thérapies biologiques (anticorps monoclonaux ciblant le ganglioside GD2)

Les nourrissons au stade IVS

C'est une situation très particulière et s'il n'existe pas de critères cliniques de gravité, ils peuvent faire l’objet d’une surveillance simple, dans l’attente d’une régression spontanée.
Dans les formes graves cliniquement ou évolutives après surveillance, la chimiothérapie semble apporter plus de bénéfice que la radiothérapie, pour obtenir une régression-maturation des cellules tumorale.

Pronostic

CaractéristiquesType IType IIType III
Pronostic Favorable Défavorable Défavorable
Ploïdie Triploïde Diploïde Diploïde
Délétions
1p
11q
NON
NON
Variable
Variable
OUI
NON
Trisomie partielle 17q NON OUI OUI
Expression du TrkA CD44 OUI NON NON
Stades I, II, IVS IV IV et autres
Survie > 90 % 30 à 50 % < 30 %

 

Dans un pourcentage non négligeable, surtout chez les enfants de moins de un an, la tumeur peut régresser spontanément. C'est dans ce contexte qu'un dépistage organisé par mesure des catécholamines urinaires est testé.
Les résultats des traitements et leur efficacité dépendent avant tout de son stade d'évolution :

  • Dans le cas de formes localisées, sans amplification du gène N-myc et quel que soit l’âge, les traitements actuels permettent de guérir entre 75 et 95 % des enfants.
  • Dans le cas de formes disséminées chez l’enfant de plus d’un an, il est maintenant possible de guérir 25 à 45 % des patients.

L'évolution des traitements

LA DÉSESCALADE THÉRAPEUTIQUE

Dans le cas de formes localisées, sans amplification du gène N-myc , les résultats de la recherche clinique devraient, à terme, permettre d'alléger les protocoles de chimiothérapie chez ces enfants.

DINUTUXIMAB BETA - QARZIBA™)

Cet anticorps cible le ganglioside GD2 présent à la surface de la grande majorité des neuroblastes et agit par une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC), principalement liée à l’action des cellules "tueuses" NK.

Il est indiqué pour le traitement des enfants de plus de 12 mois et plus atteints d’un neuroblastome à haut risque, qui ont précédemment reçu une chimiothérapie d’induction et ont présenté au moins une réponse partielle, suivie d’un traitement myéloablatif et d’une greffe de cellules souches, ainsi que chez les patients ayant des antécédents de neuroblastome récidivant ou réfractaire, avec ou sans maladie résiduelle. Avant d’initier le traitement d’un neuroblastome récidivant, il convient de stabiliser toute maladie progressant de manière active par d’autres mesures adéquates.

Chez les patients présentant des antécédents de maladie récidivante ou réfractaire et chez les patients n’ayant pas présenté une réponse complète après un traitement de première ligne; il doit être associé à l’interleukine 2 (IL-2)

Le traitement comporte 5 cycles consécutifs, chaque cycle comprend 35 jours. La dose individuelle doit atteindre un total de 100 mg/m² par cycle. 

Il amène à une amélioration de la survie au prix d'une tolérance acceptable chez les patients à haut risque.

LES NOUVEAUX PROTOCOLES.

Plusieurs essais menés sur des enfants souffrant de neuroblastomes à haut risque ont montré l'intérêt de l'association d'un anticorps monoclonal, le dinutuximab bêta, dirigé contre un antigène tumoral (ch14.18), le disaloganglioside ou GD2, d'un facteur de croissance médullaire et du traitement habituel par l'isotretinoine par voie orale à la dose de 160 mg/m²/jour pendant 2 semaines. Ces premiers essais ont été été confirmés par l'étude HR-NBL1/SIOPEN qui a, en outre, montré que l'utilisation concomitante d'IL2 n'était pas obligatoire.

LES INHIBITEURS DE LA NTRK ET DE ROS1

Les protéines tropomyosine receptor kinases (TRK) sont surtout exprimées au niveau du système nerveux central (SNC). Les neurotrophin receptor kinases (NTRK), codées par trois gènes distincts, régulent des fonctions physiologiques.

Le larotectinib (Vitrakvi™)

Il est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes et pédiatriques atteints d’une tumeur solide présentant une fusion du gène NTRK (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase) ayant une maladie au stade localement avancé ou métastatique, ou pour laquelle une résection chirurgicale risquerait d’entraîner une morbidité sévère, et lorsqu’il n’existe aucune option thérapeutique satisfaisante.
La présence d’une fusion du gène NTRK doit être confirmée par un test compagnon validé sur un échantillon tumoral avant l’initiation du traitement.

La dose recommandée est de 100 mg/m² deux fois par jour, le traitement étant poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable.

L’entrectinib (Roslytec™)

C'est un co-inhibiteur de NTRK, ALK et ROS. Les premiers résultats des études cliniques sont encourageants chez les enfants atteints de tumeurs avec fusion de NTRK, y compris dans des tumeurs du système nerveux central (SNC).
Avec ce traitement, certains enfants ont pu bénéficier de traitement chirurgical non mutilant après réponse initiale et présentent des rémissions complètes persistantes sans traitement.

Ce médicament est homologué en monothérapie chez les patients adultes et pédiatriques âgés de 12 ans et plus, atteints de tumeurs solides exprimant une fusion du gène NTRK (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase) : ayant une maladie au stade localement avancé ou métastatique ou pour laquelle une résection chirurgicale risquerait d’entraîner une morbidité sévère et, non précédemment traités par un inhibiteur NTRK ainsi que dans le cas ou il n’existe aucune option thérapeutique satisfaisante.
Un test compagnon validé est requis pour la sélection des patients atteints de tumeurs solides exprimant une fusion du gène NTRK+. Le statut du gène de fusion NTRK+ doit être établi avant l’instauration du traitement

La posologie pour les enfants âgés de 12 ans et plus est de 300 mg/m² par voie orale, une fois par jour. Le traitement étant poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable.

Mise à jour

10 août 2022