Maladie de Waldenström
UN PEU D’HISTOIRE…
En 1944, le Dr Jan Waldenström, médecin suédois, décrivit l’état de trois patients avec un syndrome qui n’avait pas encore été mentionné. Ils présentaient une anémie, des saignements des muqueuses du nez et de la bouche, ainsi qu’une hyperviscosité du sang mise en évidence par un taux élevé de sédimentation. Une protéine très lourde était concentrée dans leur plasma sanguin.
(J. Waldenström Incipient myelomatosis or essential hyperglobulinemia with fibrinogenopenia - a new syndrome? Acta Med Scand, 117 (1944), pp. 216–247)
CE QUE L’ON SAIT MAINTENANT…
UNE MALADIE RARE
La macroglobulinémie de Waldenström est une maladie rare, avec une incidence de 5 personnes pour un million. En France en 2018, environ 1 320 cas, dont 900 (68 %) chez l'homme ont été diagnostiqués.
UN LYMPHOME "B" PARTICULIER
C'est une forme particulière de lymphome "B". La cause n’est pas connue mais il existe un lien génétique probable. C’est une maladie d’évolution lente (indolente) qui touche essentiellement les personnes âgées de race blanche. L'âge médian de diagnostic est de 73 ans. Elle est exceptionnelle avant l’âge de 40 ans.
CE QUE NE "VA PAS"...
Les immunoglobulines M (IgM)
Elles ont un poids moléculaire élevé d’environ un million de Daltons.
Ce sont des anticorps impliqués dans la lutte contre les infections, en particulier bactériennes.
Chaque individu possède différentes sous catégories d’IgM, chacune étant programmée pour s’attacher à un " envahisseur" différent qu’elle détruira
Dans la macroglobulinémie de Waldenström
C'est une prolifération de lymphocytes de phénotype B qui produisent en quantités incontrôlées d’une seule immunoglobuline extrêmement lourde, d’où le terme de macroglobuline.
Elle est caractérisée, comme pour le myélome multiple, à l’immunoélectrophorèse, par un pic monoclonal représentant la seule protéine lourde IgM.
Cependant, une concentration d’IgM élevée ne suffit pas pour définir une macroglobulinémie de Waldenström...
La biopsie de la moelle osseuse montre une augmentation de la concentration de lymphocytes B qui produisent les immunoglobulines IgM.
Une majorité des personnes avec un niveau anormal d’IgM n’ont aucune malignité, mais sont décrites comme ayant soit une gammapathie monoclonale bénigne, soit une gammapathie monoclonale de de nature indéterminée (MGUS). Leur état ne leur posera, dans la majorité des cas, jamais de problèmes.
Des présomptions sur son origine
La maladie de Waldenström est considérée, par certains auteurs, comme une forme un peu particulière de lymphome de la zone marginale ou comme une forme d'évolution de certains lymphomes non-hodgkiniens (LNH) à petites cellules.
L’origine de la cellule tumorale pourrait être un lymphocyte B arrêté dans son processus de développement après son passage dans le centre germinatif, mais avant le stade de plasmocyte. Il pourrait s'agir d'une cellule mémoire IgM+ et/ou IgM+, IgD+ qui présenterait un déficit dans le processus d’initiation du switch isotypique.
QUELLES SONT LES CONSÉQUENCES DE CETTE ANOMALIE ?
Cette macroglobuline provoque une hyperviscosité du sang et donc un risque accru de thrombose des vaisseaux.
Les formes de la maladie
Une gammapathie monoclonale de signification indéterminée ou MGUS
Une maladie de Waldenström asymptomatique
Une maladie de Waldenström symptomatique avec :
- Des signes généraux : sueurs, fièvre, asthénie
- Des activités délétères de l’IgM : syndrome d’hyperviscosité, cryoglobulinémie, neuropathie périphérique sévère, amylose
- Une anémie avec un taux d'hémoglobine < 10 g/dL et /ou une thrombopénie (plaquettes <100000)
- Une masse tumorale importante
- Des syndromes hémorragiques cutanés, muqueux voire rétiniens
En résumé
| Paramètres | Diagnostic probable |
|---|---|
| Présence de signes cliniques en rapport avec la MW IgM souvent > 30 g/L Cytopénies possibles Infiltration médullaire |
Maladie de Waldenström (MW) symptomatique Traitement à entreprendre |
| Absence de signes cliniques Absence de cytopénies IgM à taux intermédiaire (15 - 30 g/L) Infiltration médullaire (≥ 20% de lymphocytes et lympho-plasmocytes au myélogramme) |
Maladie de Waldenström asymptomatique Surveillance |
| Absence de signes cliniques Absence de cytopénies IgM à taux faible (< 15 g/L) Absence d'infiltration médullaire |
MGUS à IgM Surveillance 1.5 % évoluent chaque année vers : MW, LNH de bas grade, et plus rarement LLC) |
Les signes et les moyens diagnostiques
LES SIGNES ET LES SYMPTÔMES
Les signes les plus souvent observés sont en relation des anomalies décrites plus haut. On peut donc observer :
- Des problèmes hémorragiques dans 30 à 50% des cas qui peuvent affecter les muqueuses ou la peau.
- Un syndrome d’hyperviscosité sanguine, fréquent, non constant
- Des signes neurosensoriels : céphalées, vertiges, acouphènes, diminution de l'acuité visuelle
- Un prurit à l’eau
- Un syndrome de Raynaud (mains froides, rouges et parfois sensibles), un acrosyndrome dû à la présence de cryoglobulines*.
LES CRITÈRES DIAGNOSTIQUES
La maladie est caractérisée par une infiltration de certains organes par des cellules lympho-plasmocytaires et la production d’une IgM monoclonale. Les critères diagnostiques retenus actuellement sont les suivants :
- La présence dans le sang d'une IgM monoclonale
- Une infiltration à la biopsie médullaire (BMO) souvent diffuse
- L'existence d'une infiltration de la moelle osseuse par des petits lymphocytes avec différenciation plasmocytaire
- Un phénotype des cellules tumorales : IgM+, CD5–/+, C10–, CD19+, CD20+, CD22+, CD23–, CD25+, CD27+, FMC7+, CD103–
* présence anormale dans le sang de protéines qui peuvent précipiter au froid. Il s'agit en fait d'anticorps très particuliers, réagissant à des températures inférieures à 37°C et qui ont une activité dirigée contre certains anticorps (auto-anticorps).
Bilan habituel
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Bilan |
Contenu |
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Clinique |
Antécédents familiaux de MW et d'autres troubles lymphoprolifératifs à cellules B |
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Biologique |
NFS |
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Si cela est cliniquement indiqué : cryoglobulines, titre des agglutinines froides, recherche d’une maladie de von Willebrand acquise |
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Biopsie de moelle osseuse (BMO) |
Test pour MYD88 et CXCR4. |
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Imagerie médicale |
TDM thoracique, abdomen, bassin |
Désordres engendrés par la maladie et leur conséquences...
| Causes primaires | Symptômes |
|---|---|
| Infiltration tumorale | Cytopénies (anémie, neutropénie,...) Fièvre Sueurs nocturnes Amaigrissement Ganglions Augmentation de la taille du foie et/ou de la rate |
| Taux élevé de macroglobuline (IgM) | Hyperviscosité Cryoglobuline de type I Amylose |
| Auto-immunité avec la macroglobulinémie (IgM) | Cryoglobuline de type II Neuropathies Agglutinines froides |
Critères pour débuter un traitement
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Critères cliniques |
Critères biologiques |
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Signes généraux (fièvre, sueurs nocturnes, perte poids, fatigue) |
Cryoglobulinémie symptomatique |
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Hyperviscosité |
Anémie à agglutinines froides |
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Adénopathies symptomatiques (≥ 5 cm) |
Anémie hémolytique et/ou thrombopénie auto-immunes |
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Hépatomégalie et/ou splénomégalie symptomatiques |
Néphropathie liée à l’IgM |
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Organomégalie et/ou infiltration tissulaire symptomatiques |
Amylose liée à l’IgM |
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Neuropathie périphérique due à IgM |
Hémoglobine ≤ 10 g/dl et/ou plaquettes ≤ 100 G/l |
LE TRAITEMENT
UNE SIMPLE SURVEILLANCE
Si vous ne souffrez d’aucun symptôme, une simple surveillance sera instaurée. Le suivi de la maladie est réalisé par la réalisation d’électrophorèse des protéines, plutôt que par le dosage pondéral des IgM.
VOUS PRÉSENTEZ DES SYMPTÔMES...
Les critères
Un traitement vous sera proposé si vous présentez des symptômes comme :
- Des ganglions ou une augmentation de la taille de la rate (splénomégalie)
- Des signes d’auto-immunité (vos lymphocytes s’attaquant à vos propres cellules) comme, une activité anti-MAG
- Une cryoglobuline (protéine précipitant au froid) symptomatique,
- Des complications liées à l’hyperviscosité de votre sang, détectées par l'examen du fond d’œil,
- Des neuropathies
Les deux options habituelles de traitement
- De 4 ou 6 cycles d'une association bendamustine et rituximab (BR) ou d'une association dexaméthasone-rituximab-cyclophosphamide ou, enfin, un traitement par le rituximab (MabThera/Rituxan™ ou biosimilaires) seul
- Un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK), comme l'ibrutinib ou le zanubrutinib.
Une plasmaphérèse pourra être proposée pour lutter contre l’hyperviscosité sanguine. Si nécessaire, des traitements symptomatiques, transfusion, antibiothérapie, corticothérapie, seront mis en œuvre.
LES NOUVELLES OPTIONS
Bortezomib (Velcade™ )
C'est un inhibiteur du protéasome très utilisé pour le traitement du myélome multiple.
Ce nouveau traitement est maintenant un option chez les patients présentant des taux élevés d'IgM, avec une hyperviscosité symptomatique, une cryoglobulinémie (des immunoglobulines qui précipitent avec température inférieure à 37° entraînant des taches rouge, un syndrome de Raynaud…) , une maladie des agglutinines froides (anémie hémolytique auto-immune), une amylose (dépôts de protéines insolubles dans les tissus, les reins par exemple), une insuffisance rénale, ou chez les jeunes patients chez lesquels il est souhaitable d'éviter des thérapies avec agents alkylants ou analogues de nucléosides.
Carfilzomib (Krypolis™)
C'est un autre inhibiteur du protéasome actif par voie injectable. Cette option émergente aurait pour avantage d'avoir moins de toxicité pour les nerfs et d'avoir moins de neuropathies. En revanche son impact sur le cœur est a évaluer.
Ibrutinib (Imbruvica™)
C'est une petite molécule inhibitrice de la tyrosine kinase de Bruton (BTK). C'est un composant clé de la voie de signalisation du récepteur des cellules B (BCR). BTK est une protéine régulatrice de la prolifération cellulaire (croissance) et de la survie cellulaire dans divers lymphomes à cellules B et LLC.
C'est une thérapie ciblée active par voie orale. Ce médicament est déjà homologué pour le traitement de certaines de leucémies lymphoïdes chroniques (LLC)
En monothérapie, est indiqué pour le traitement de la macroglobulinémie de Waldenström (MW) ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou comme traitement de première intention chez les patients pour lesquels une chimio-immunothérapie n’est pas appropriée. En association au rituximab, il est indiqué pour le traitement de la MW.
La posologie quotidienne est de 420 mg (trois gélules) une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou intolérance.
Les effets indésirables survenant le plus fréquemment (≥ 20 %) ont été diarrhée, neutropénie, douleur musculosquelettique, rash, ecchymose, thrombopénie, nausées, pyrexie, arthralgie, et infection des voies respiratoires supérieures. Les effets indésirables sévères les plus fréquents (≥ 5 %) sont une neutropénie, une lymphocytose, une thrombopénie, pneumonie et une hypertension artérielle (HTA).
C'est un autre inhibiteur de la tyrosine de Bruton.
Il est homologué en monothérapie pour le traitement de la macroglobulinémie de Waldenström (MW) qui ont reçu au moins un traitement antérieur, ou pour le
traitement en première intention de patients inéligibles à une chimio-immunothérapie.
La posologie est de 320 mg. La dose quotidienne peut être prise une fois par jour (quatre gélules de 80 mg) ou divisée en deux prises de 160 mg deux fois par jour (deux gélules de 80 mg).
Les effets indésirables les plus marqués sont (> 5 %) sont une neutropénie, des infections respiratoires (pneumonie), une thrombopénie ou une anémie.
Les biothérapies aujourd'hui...
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Première ligne |
Rechute |
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Inhibiteur TK de Bruton |
Ibrutinib or zanubrutinib avec ou sans rituximab |
Ibrutinib or zanubrutinib avec ou sans rituximab Acalabrutinib |
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Inhibiteur du protéasome |
Bortezomib + rituximab |
Bortezomib + rituximab |
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Autres |
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Venetoclax |
LE PRONOSTIC
Il s'agit d'une maladie d'évolution lente et de pronostic intermédiaire. Le taux de survie à 5 ans est de 82 % (85 % chez la femme et 81 % chez l'homme) et de 59 %, à 10 ans. Ce taux diminue avec l'âge passant de 95 % chez les personnes de 50 ans à 71 % chez celles de 80 ans. Lorsqu'elle devient symptomatique, la médiane de survie est de 5 à 10 ans.
Pour vous aider...
ELLYE
1 av. Claude Vellefaux 75475 Paris cedex 10
Tél : 01 42 38 54 66 (mar-jeu)
https://www.ellye.fr/contactez-nous
IWMF
Le site de la section française de l' International Waldenstrom's Macroglobulinemia Foundation
L'association Waldenström France a pour mission d'informer, soutenir, créer des liens entre les personnes concernées par la maladie de Waldenström et contribuer aux recherches sur cette pathologie.
Par téléphone aux numéros suivant : + 33 (0)6 65 87 32 21 (Valérie) ; + 33 (0)7 78 20 27 02 (Paulette) ;+ 33 (0)6 22 34 74 26 (Patrice)
Par courrier à la trésorière de l’association : Mme Sylvie Gentilhomme 11 avenue Victor Hugo, 92100 Boulogne-Billancourt
Courriel : paulette.gerard@waldenstromfrance.org
mise à jour
20 mars 2024