Pour le cancer de la prostate

Creator: Dr Bernard Poletto - ARCAGY-GINECO
Published: 6 mai 2023

Les agonistes de la LH-RH

LA LH-RH/GnRH…

La Gn-RH (Gonadotropine Releasing Hormone), appelée aussi LH-RH (Luteinizing Hormone Releasing Hormone), est une hormone (décapeptide) sécrétée physiologiquement par l'hypothalamus d'une manière pulsatile par décharges intermittentes, à la fréquence d'environ 0,5 à 1 décharge par heure. Ces décharges sont déclenchées par une structure parfois appelée générateur hypothalamique pulsatile.
Cette sécrétion est modulée par certains médiateurs et freinée par les hormones sexuelles gonadiques, comme la testostérone, l'estradiol ou la progestérone. Chez la femme, au milieu du cycle menstruel, c'est l'élévation de la concentration d’estradiol qui déclenche la libération de GnRH et l'ovulation.
La GnRH libérée par l'hypothalamus gagne l'hypophyse par un système veineux porte. Elle déclenche, alors, la sécrétion hypophysaire des hormones FSH et de LH.

LES ANALOGUES DE LA LH-RH

Ils ont été mis au point par Andrew Schally (1926 - ) endocrinologue polonais naturalisé américain qui a partagé le Prix Nobel 1975 avec Roger Guillemin ((1924 -) endocrinologue français naturalisé américain, découvreur de la LH-RH.

LE MODE D’ADMINISTRATION EST TRÈS IMPORTANT…

Lorsqu'on administre la Gn-RH, ses effets sont différents en fonction du mode d'administration.

En administration discontinue… En se rapprochant de la sécrétion physiologique, elle augmente la libération de FSH et de LH. Elle stimule la transcription des gènes qui codent pour les sous-unités protéiques alpha et bêta des gonadotrophines. Elle est utilisée dans les protocoles de fertilisation in vitro (FIV).
En administration continue… Le maintien d'une concentration constamment élevée de Gn-RH entraîne, après une stimulation transitoire (flare up , une saturation des sites récepteurs de l'hypophyse qui aboutit au tarissement de la sécrétion de FSH et de LH par désensibilisation des récepteurs. La conséquence est alors l'interruption de la production d'androgènes par le testicule puisqu'il n'y a plus de LH pour se lier à ses récepteurs sur les cellules de Leydig qui conduit à une véritable castration chimique.

L'effet de l'administration continue de Gn-RH est généralement réversible en deux mois environ après l'arrêt du traitement et le fonctionnement normal reprend.

LES AGONISTES DE LA LH-RH HOMOLOGUÉS

Depuis 1976, les agonistes de la LHRH sont utilisés pour réaliser une castration chimique. Ce sont des médicaments injectables qui se présentent sous forme d’implants que l’on insère sous la peau. Leur activité dure de 2 à 6 mois en fonction des produits utilisés. Ils bloquent la sécrétion de testostérone et sont prescrits dans le traitement du cancer de la prostate avancé hormonodépendant et certains cancers avancés du sein chez la femme non ménopausée.

Décapeptyl™ (triptoréline) : 3,75 mg toutes les 4 semaines ou 11,25 mg tous les 3 mois ou 22,5 mg tous les 6 mois, en injection intramusculaire (IM)
Enantone™ (leuproréline) : 3,75 mg toutes les 4 semaines ou 11,25 mg tous les 3 mois ou 22,5 mg tous les 6 mois, en injection sous-cutanée ( SC)
Bigonist™ (buséréline) sous forme d'implant à 6,3 mg toutes les 8 semaines
Zoladex™ (goséréline) sous forme d'implant, 3,6 mg toutes les 4 semaines ou 10,8 mg toutes les 12 semaines

Les différents médicaments agonistes de la LH-RH

	Goséréline Zoladex^®	Leuproréline Enantone^®	Triptoréline Decapeptyl^®/Gonapeptyl^®
Dose	Implant SC à 3,6 mg et à 10,8 mg	Solution injectable 3,75 mg (LP), 11,25 mg , 30 mg (LP)	Decapeptyl^® : solution injectable 0,1 mg, suspension injectable 3 mg, 11,25 mg, 22,5 mg (LP) Gonapeptyl^® : suspension injectable 3,75 mg (LP)
Indications homologuées	Cancer de la prostate métastasé Traitement adjuvant à la radiothérapie externe dans le cancer de la prostate localement avancé Cancer du sein métastatique RH+ en pré-ménopause quand une suppression de la fonction ovarienne est nécessaire	Cancer prostatique localement avancé ou métastatique concomitant et adjuvant à la radiothérapie externe dans les formes localement avancé Cancer du sein métastatique RH+ en pré-ménopause quand une suppression de la fonction ovarienne est nécessaire Traitement préopératoire des fibromes utérins	Cancer de la prostate avec métastases Traitement adjuvant, en association avec le tamoxifène ou un inhibiteur de l’aromatase, du cancer du sein RH+ à un stade précoce chez des femmes à haut risque de récidive, confirmées comme non ménopausées à l’issue d’une chimiothérapie
Effets indésirables	Bouffées de chaleur Troubles du sommeil et de l’humeur, céphalées Ostéoporose Baisse de la libido, arthralgies, sensations de faiblesse musculaire	Bouffées de chaleur Troubles du sommeil et de l’humeur, céphalées Cancer du sein : vaginites	Bouffées de chaleur Troubles du sommeil et de l’humeur, céphalées

Les antagonistes de la LH-RH

UNE APPROCHE ALTERNATIVE

Les antagonistes de la LH-RH, bloquent directement les récepteurs dans l'hypophyse, ce qui entraîne une castration rapide et réversible sans effet « flare up », en début de traitement.
Ces caractéristiques pourraient permettre leur utilisation pour des périodes courtes comme adjuvant ou néoadjuvant d'un traitement local. Une étude randomisée entre abarélix et leuproréline a montré que le niveau hormonal de castration était atteint au quinzième jour chez 75 % des patients traités par abarélix chez seulement 10 % des patients traités par leuproréline et chez tous à 1 mois.

DEGARELIX (FIRMAGON™)

C'est un antagoniste de l'hormone LH-RH entraînant la libération de gonadotrophines (GnRH ou LH/RH).

Il est indiqué dans le traitement du cancer de la prostate avancé, hormonodépendant. L'initiation du traitement se fait à la dose de 240 mg administrés en 2 injections sous-cutanées de 120 mg chacune. Le traitement d'entretien consiste en une injection mensuelle sous-cutanée de 80 mg
Le dégarélix n'induisant pas de pic de testostérone, il n'y a pas de phénomène de "Flare-up" à l'initiation du traitement. En ce qui concerne les autres événements indésirables, ils sont comparables à ceux observés avec les agonistes de la LH/RH.

RELUGOLIX (ORGOVYX™)

C'est un autre antagoniste de la LH qui inhibe la libération de gonadotrophines (GnRH).
Il est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’un cancer de la prostate avancé hormonodépendant. Le traitement est initié par une dose de charge de 360 mg (trois comprimés) le premier jour et poursuivi à une dose de 120 mg (un comprimé) en une prise par jour.

Récepteurs aux androgènes & cancer de la prostate

CE SONT DES RECEPTEURS NUCLEAIRES

Ils sont situés sur le noyau de la cellule (récepteurs nucléaires)...
Ils sont codés par un gène situé sur le chromosome X et présents à l’état inactif dans le cytosol qui est la phase liquide dans laquelle baignent les organites cytoplasmiques présents à l'intérieur des cellules. Ils sont activés par la liaison d’un ligand.
Le récepteur androgénique (RA) remplit plusieurs fonctions physiologiques au sein de la prostate. :

Lors de l’embryogenèse, il dirige la différentiation prostatique à partir des cellules de soutien.
À l’âge adulte, il assure l’équilibre de la prostate en promouvant les signaux de prolifération et de survie dans les cellules épithéliales qui assurent la synthèse du liquide séminal et en limitant le développement des cellules de soutien, qui l’expriment peu.

Certains composants du liquide séminal sont sous la dépendance du récepteur androgénique
La transcription du gène du PSA est sous la dépendance directe du récepteur androgène (RA). Cette protéine est normalement sécrétée dans les lumières de la glande. Sa circulation dans le sang témoigne de lésions tissulaires (par exemple infection) ou du fonctionnement anormal de cellules prostatiques transformées (cancer). Il ne faut pas oublier que le PSA est un marqueur d'organe et non spécifiquement de cancer....

EN CAS DE CANCER...

Dans cette situation, les cellules tumorales se développent à partir des cellules épithéliales.
Dans le cas de tumeurs sensibles à la castration, il existe des anomalies portant majoritairement sur les voies PI3 K, Ras/Raf et Rb.
Lors de la phase de résistance à la castration, la majorité des cancers de la prostate présentent des anomalies de fonctionnement du RA.

LES ANTAGONISTES DU RÉCEPTEUR ANDROGÈNE

LES ANTI-ANDROGÈNES STÉROÏDIENS

Ce sont, des médicaments dérivés des progestatifs. Ils exposent, de ce fait, aux effets secondaires de la privation androgénique. Ils ont une double action. :centrale, en réduisant les taux de LH et de testostérone et périphérique, en bloquant le récepteur de la testostérone).

L’acétate de cyprotèrone (Androcur™)
Il est actif par voie orale. C’est un dérivé de la 17 –hydroxyprogestérone, actif par voie orale à la dose de 250 mg/j. Il est utilisé comme anti-androgène et anti-gonadotrope. Il agit au niveau des cellules-cibles en compétition avec les récepteurs de la 5-alpha-dihydrotestostérone (forme active de la testostérone).
Ce médicament a relativement peu d’effets secondaires, en dehors d’une baisse de la libido et l’apparition de bouffées de chaleur.

LES ANTI-ANDROGÈNES NON STÉROÏDIENS

Ces médicaments inhibent la translocation du récepteur protéique du cytoplasme au noyau après fixation de l’hormone.
De ce fait, ils ne provoquent pas de baisse de la testostérone. Ils doivent donc toujours être utilisés en association avec une castration, médicale ou chirurgicale, ce qui réalise un blocage androgénique complet, (BAC).
Ils sont indiqués pour le traitement des cancers de la prostate hormonodépendants, c’est-à-dire ceux dont la croissance des cellules malignes est induite par la stimulation de récepteurs aux androgènes.

Les médicaments commercialisés
Les molécules, dont la structure chimique est non-stéroïdienne, sont actives par voie orale.
Trois médicaments et leurs génériques sont homologués, en France, pour le traitement de cancers de la prostate avancés et hormono-dépendants. Ce sont, le nilutamide (Anandron™), le flutamide (Eulexine™) et le bicalutamide (Casodex™).

Les effets secondaires
Ils sont variables. Une impuissance ou une perte de désir sexuel, une sensibilité ou un gonflement des seins, de la diarrhée, de la fatigue ou des signes d’ostéoporose qui peuvent être observés sous traitement.

LES ANTAGONISTES DU RÉCEPTEUR ANDROGÈNE DE NOUVELLE GENERATION

ENZALUTAMIDE (XTANDI™)

C'est un inhibiteur puissant de la voie de signalisation des récepteurs aux androgènes, qui bloque plusieurs lignes de transduction, actif par voie orale.
Il inhibe ainsi de façon compétitive la liaison des androgènes au niveau de leurs récepteurs et bloque la translocation nucléaire des récepteurs activés, et empêche leur fixation à l'ADN et, ce même en cas de surexpression des récepteurs aux androgènes ou dans les cellules cancéreuses résistantes aux anti-androgènes. De ce fait, le médicament freine la croissance des cellules tumorales prostatiques et peut induire une régression tumorale.
Une diminution du PSA de plus de 50 % après 12 semaines de traitement sert actuellement de facteur prédictif de la réponse thérapeutique à l’enzalutamide. L’augmentation du PSA à 4 semaines pourrait constituer un biomarqueur précoce de résistance primaire au traitement par ce médicament.
Il est homologué pour le traitement des cancers de la prostate métastatique résistants à la castration et progressant pendant ou après un traitement par docétaxel.
A terme, compte tenu des résultats positifs, allongement de la surie, de l'étude PREVAIL, il pourrait, aussi être utilisé pour retarder la chimiothérapie et chez des patients ne présentant pas de métastases.
La dose recommandée est de 160 mg soit 4 capsules de 40 mg en une seule prise. orale.
Sous traitement, on peut observer, principalement, une élévation de la tension artérielle, des bouffées de chaleur, de la fatigue et de la diarrhée. Des cas de crises comitiales ont été décrits.
Il peut exister des interactions médicamenteuses.

APLALUTAMIDE (ERLADA™)

C'est un antagoniste du récepteur androgène dont le mode d’action est similaire à l’enzalutamide. Les résultats de l'étude de Phase-III montrent une efficacité chez les patients n'ayant pas de métastases.
Le principal avantage sur l’enzalutamide serait sa moins bonne pénétration de la barrière hémato-encéphalique (BHE), avec potentiellement moins de risque de crise comitiale.
Ce médicament est indiqué dans le traitement du cancer de la prostate :

Résistant à la castration non métastatique avec un risque élevé de développer une maladie métastatique
Métastatique hormonosensible (mHSPC) en association avec un traitement par suppression androgénique

La dose recommandée est de 240 mg (quatre comprimés de 60 mg) en une seule prise quotidienne par voie orale. La castration médicale par analogue de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRHa) doit être maintenue.

DAROLUTAMIDE (NUBEQA™)

C'est un antagoniste du RA de nouvelle génération également qui ne passe pas la barrière hémato-encéphalique, qui n’a pas de propriétés agonistes comme le bicalutamide et qui possède une affinité pour le récepteur androgène supérieure à l’enzalutamide et à l’apalutamide.
En Phase-III (étude ARAMIS), chez des patients présentant un cancer hormonorésistant mais sans métastases, le darolutamide à la dose de 1 200 mg, allonge significativement la survie sans métastases comparé au traitement par LH-RH agoniste ou antagoniste.
Ce médicament est indiqué dans le traitement du cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique (CPRCnm) avec un risque élevé de développer une maladie.
La dose recommandée est de 600 mg de darolutamide (2 comprimés de 300 mg) deux fois par jour.
La castration médicale par analogue de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRHa) doit être maintenue.

Les anti-androgènes périphériques : le Zytiga™ (acétate d'abiratérone)

ACETATE D'ABIRATERONE (ZYTIGA™)

Ce médicament actif par voie orale qui est un inhibiteur irréversible de l'enzyme 17alpha-hydroxylase/C17,20-lyase (CYP17) aboutissant à une inhibition de la synthèse des androgènes. En bloquant le CYP17, il inhibe les enzymes impliquées dans la synthèse des androgènes par le testicule, les glandes surrénales et la prostate :

La 17 alpha-hydroxylase responsable de la réaction chimique permettant le passage de pregnenolone à la 17 OH-pregnenolone
La C(17,20)-lyase responsable de la réaction chimique permettant le passage de 17 OH-pregnenolone à la DHEA

En raison de son mode d'action, cet inhibiteur est spécifique n'entraîne pas d'insuffisance surrénalienne et respecte la voie des glucocorticoïdes.
Il est indiqué en association avec la prednisone ou la prednisolone dans le traitement du cancer métastatique de la prostate résistant à la castration dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de docétaxel.
La dose recommandée est de 1000 mg (4 comprimés) administrés en dose quotidienne unique et doit être pris à jeun, le matin.
Les effets indésirables les plus courants sont une baisse du potassium (hypokaliémie), une hypertension, des œdèmes. Plus rarement, une hypertriglycéridémie, des arythmies, des problèmes hépatiques, une augmentation du risque fracture osseuse.

L’hormonothérapie préventive ?

LE RATIONNEL

Le dutastéride et le finastéride sont deux médicaments utilisés dans le traitement médical de l’hypertrophie bénigne de la prostate. Ils agissent en bloquant une enzyme, la 5-alpha réductase. Cette enzyme permet la transformation de la testostérone en DHT dans la prostate.
Le traitement par ces médicaments induit une diminution du volume prostatique et une amélioration progressive des symptômes cliniques. Ils permettent de diminuer le risque de rétention urinaire aiguë et le recours à une intervention chirurgicale.

LES ÉTUDES DE PRÉVENTION DU CANCER DE LA PROSTATE

L'étude PCPT ( Prostate Cancer Prevention Trial )
Dans cet essai le finasteride (Proscar™) a été étudié chez 18 000 volontaires sains âgés de 55 ans et dont le PSA était inférieur à 3. Le finastéride (Proscar™) a été comparé à un placebo pour tenter de vérifier l’hypothèse qu’un traitement préventif par ce médicament pourrait prévenir la survenue d’un cancer de la prostate.
Les résultats publiés en 2003 semblent confirmer le bien-fondé de l’hypothèse, c’est-à-dire une réduction relative du risque de l’apparition d’un cancer de la prostate de 25 % (18 à 31 %). Cependant, bien que le groupe traité présentât moins de cancers de la prostate, les malades traités présentaient des formes plus avancées de la maladie.

L'étude REDUCE (REduction by DUtasteride of prostate Caner Events)
Cette étude a utilisé l'autre médicament, le dutasteride à la dose de 0,5 mg par jour. Elle a inclus 8121 hommes âgés de 50 à 75 ans. Les patients présentaient des facteurs de risque de cancer prostatique, un toucher rectal normal et le PSA était compris entre 2,5 et 10 ng/ml, pour les hommes de moins de 60 ans ; le seuil étant porté à 3 ng/ml pour les plus âgés.
Au terme de 4 ans de traitement, sur les 1516 cancers détectés, il en avait 659 chez les 4072 patients (16,1 %) traités par dutastéride et 857 sur 4049 chez les patients ne recevant pas le médicament (21,7 %). Le dutastéride réduirait ainsi le risque relatif de développer un cancer de la prostate confirmé par la biopsie de 23 %. Cependant, le nombre de cancers agressifs était plus élevé dans le groupe traité.

QUE SUGGÈRENT LES SPÉCIALISTES ?

Les spécialistes pensent que l’utilisation de ces médicaments, Proscar™ et Adovart™ (et génériques), pendant 7 ans, pour la prévention du cancer de la prostate pourraient être suggérée, après une discussion pesant le pour, une diminution du risque du cancer de la prostate et le contre, une possible augmentation des cancers de haut grade, aux hommes : ne présentant pas de symptômes dont le PSA est inférieur à 3 ng/ml acceptant un suivi annuel du taux de PSA.

Les effets indésirables de la suppression androgénique

Bouffées de chaleur, gynécomastie
Fatigue, anémie
Dysfonction érectile, perte de libido, changement de l’humeur
Diminution densité osseuse (rapide) associée à une augmentation risque de fracture ostéoporotique (jusqu’à 2 0% des patients) à 5 ans
Sarcopénie associée à une augmentation tissu adipeux
Syndrome métabolique, insensibilité à l’insuline (insulinorésistance), diabète
Augmentation du risque thromboembolique (phlébite, embolie pulmonaire)
Augmentation des facteurs de risque cardiovasculaire

Mise à jour

6 mai 2023