Leucémie aiguë lymphoblastique

"Couper l'herbe puis les racines" !

LA PHASE VISIBLE ("couper les herbes"...)

Elle est traitée par le traitement d’induction dont le but est la destruction rapide et massive des cellules leucémiques pour permettre une remise en activité des cellules souches normales à l’origine de la reprise de l’hématopoïèse, c'est-à-dire la production de globules rouges, de globules blancs et de plaquettes, conduisant à l’obtention d’une rémission complète.

LA PHASE INVISIBLE DE LA DE RÉMISSION COMPLÈTE ("couper les racines"...)

Au terme de la phase visible du traitement, des cellules leucémiques survivent mais ne sont pas détectables par des méthodes cytologiques habituelles. En revanche, elles le sont si on les recherche par des techniques plus précises.
Le traitement prophylactique aura pour objectif d'éradiquer une maladie occulte au niveau du système nerveux central.
Le traitement de continuation (traitement de consolidation et traitement d’entretien) aura pour mission d'éradiquer et/ou de contenir les cellules leucémiques résiduelles.

Le traitement d'induction

LES OBJECTIFS

La phase d’induction est la période de soins la plus critique qui requiert une prise en charge en soins intensifs. Le but premier est d’éradiquer plus de 99% de la masse tumorale initiale et de restaurer une hématopoïèse efficace, au prix d'une toxicité acceptable. Cette phase du traitement dure entre quatre et cinq semaines.
Elle nécessite une hospitalisation d'un mois minimum en milieu spécialisé et protégé.

LES DIFFERENTES PHASES

Le pré-phase
Pendant cette pré-phase d'une semaine, des corticoïdes (dexaméthasone, prednisone ou méthylprednisolone) sont administrés à fortes doses.
Elle permet de juger de la cortico-sensibilité de la maladie, d’attendre sa caractérisation cytogénétique et/ou moléculaire et de prévenir syndrome de lyse tumoral. .

La chimiothérapie
Elle est basée sur l’administration de plusieurs produits de façon séquentielle sur 4 à 8 semaines par voie intraveineuse avec cathéter central.
La triple association vincristine, corticoïdes et anthracycline reste la base du traitement à laquelle est associée, la L-asparaginase et plus rarement la cytarabine et/ou le cyclophosphamide.

• J1, 8, 15, 22
  • Une anthracycline, daunoruricine ou rubidomycine ou doxorubicine à la dose de 25 à 45 mg/m², ou l’idrarubicine (Zavedos™)
  • Un alcaloïde de la pervenche, vincristine (Oncovin™) ou vindésine (Eldesine™)
•  J10, 13, 16, 19, 22, 25
  • L-asparaginase (Kidrolase™) ou la pégaspargase (Oncaspar™) sont parfois associées à des toxicités spécifiques, bien connues des équipes soignantes à type d'hypersensibilité ou plus rarement de pancréatite
• Une prémédication dite "universelle" associant du paracétamol à un antihistaminique à de l'hydrocortisone et du montelukast sui est un médicament anti-leucotriène.
   

L’objectif du traitement est d’obtenir une rémission complète (RC) au terme d'un mois de traitement. En l’absence de rémission complète à l’issue du traitement d’induction, une deuxième phase dite de rattrapage peut être appliquée.

Il existe un chromosome de Philadelphie (Ph+) ou un transcrit de fusion BCR-ABL
Chez l'enfant, le traitement comporte une thérapie ciblée, l'imatinib (Glivec™ et génériques) en première intention puis le dasatinib (Sprycel™) en cas d’échec ou d’intolérance, en association à la chimiothérapie.

LES RÉSULTATS

Ces protocoles de traitement permettent d'obtenir une rémission complète (voir plus haut pour les critères) dans plus de 95 % des cas, chez l’enfant et, plus de 80 % chez l’adulte.

Le traitement de consolidation

SON BUT

Le traitement de consolidation a pour objectif de prévenir une rechute de la maladie qui est inéluctable en l'absence de traitement de consolidation. Celui-ci commence après la rémission complète, clinique et biologique.
Son objectif est de réduire la masse de cellules leucémiques latentes (maladie résiduelle) avant qu’une résistance aux produits de chimiothérapie ne puisse apparaître. 

LES OPTIONS

Selon les facteurs pronostiques, le risque génétique, l’âge et l’existence ou non d’un donneur HLA identique, les options suivantes sont possibles :

• Vous êtes  à "haut risque" on vous proposera une intensification thérapeutique avec une allogreffe de moelle osseuse
• Vous êtes de risque "standard" vous suivrez un programme de chimiothérapie de consolidation intensive.
   

 LES PRINCIPES

Il comprend généralement trois phases : un traitement d’intensification ou de consolidation, une prophylaxie neuro-méningée et un traitement d’entretien.

Le traitement d’intensification ou de consolidation
Les schémas thérapeutique de consolidation comportent entre six et neufs cures de chimiothérapie.
Les cycles de chimiothérapie alternent de fortes de doses de méthotrexate (de 1 à 1,5 g/m²), de cytarabine (de 1 à 3 g/m²), de L-asparaginase, de vincristine et de corticoïdes en un ou deux cycles de réinduction.

Le traitement neuro-méningé peut être curatif en cas de localisation neuro-méningée...
Le traitement comprendra des injections intrathécales associant un corticoïde, le méthotrexate et la cytarabine et, dans la plupart des cas, une irradiation neuro-méningée (24 G sur deux à trois semaines) incluant l’encéphale et la base du crâne jusqu’à la deuxième vertèbre cervicale (C2).

Un traitement prophylactique est systématique en l’absence de localisation initiale neuro-méningée...
Elle comporte au moins 6 injections intrathécales (méthotrexate – aracytine – méthylprednisolone) effectuées durant l’induction et, chez les malades ne recevant pas d’irradiation corporelle totale dans le cadre d’une intensification, une radiothérapie de l’encéphale jusqu’en C2, généralement à la dose de 18 grays en 10 séances sur 2 semaines.
L'irradiation n'est plus systématique chez l'enfant en raison d'un risque de complications.

Le traitement d’entretien

Après six à huit mois de consolidation et d’intensification, la phase d’entretien de deux ans.
Le traitement habituel consiste : mercaptopurine (Purinethol™) par voie orale; méthotrexate hebdomadaire par voie associé ou non à de la vincristine par voie intraveineuse et un glucocorticoïde en "pulses" tous les 1 à 3 mois.
Le traitement de maintenance est administré pendant 2 à 3 ans selon les cas.

Les alternatives en cas de maladie réfractaire

LA CHIMIOTHERAPIE CONVENTIONNELLE

Pour les rechutes, les traitements de rattrapage classiques consistent en des poly-chimiothérapies semblables aux inductions utilisées dans le traitement des LAM. Les patients réfractaires tout comme les patients en rechute doivent se voir proposer des nouvelles molécules au sein d’essais cliniques.

 Clofarabine (Evoltra/Clolar Modrenal™) 
C'est un analogue, comme la cytarabine, d’une base purique constituant l’ADN, actif par voie intraveineuse.
L’Evoltra™ est indiqué pour le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chez des patients pédiatriques en rechute ou réfractaires après au moins deux lignes de traitement et pour lesquels aucune alternative thérapeutique ne permet d’envisager une réponse durable.
La dose recommandée est de 52 mg/m² de surface corporelle administrée par perfusion intraveineuse de 2 heures par jour pendant 5 jours consécutifs.

Nélarabine (Atriance™)
C'est une « prodrogue » de l’aracytine très spécifique des lymphocytes T. Les résultats des essais, notamment chez des patients en rechute, sont très intéressants, avec des taux de rémission de 55 %.
Elle est indiquée dans le traitement des patients ayant une leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T (LAL-T) ou un lymphome lymphoblastique à cellules T, non répondeurs ou en rechute après au moins deux lignes de chimiothérapie.
La posologie, chez l’adulte, est de 1 500 mg/m², administrée par voie intraveineuse durant deux heures par jour, les 1er, 3ème et 5ème jours et ce, tous les 21 jours. Chez l'enfant, la posologie est de 650 mg/m², administrée par voie intraveineuse durant une heure par jour, pendant 5 jours consécutifs et ce, tous les 21 jours.

LES ANTICORPS MONOCLONAUX BISPECIFIQUES

Ce sont des anticorps monoclonaux ciblant deux récepteurs à la fois..

Blincyto™ (blinatumomab) 
C'est un anticorps bispécifique, anti-CD3/CD19. Il est indiqué en monothérapie chez l'adulte pour le traitement des LAL à précurseur B :

• Exprimant le CD19 en rechute ou réfractaire
• Avec chromosome Philadelphie positif en échec d’au moins deux traitements avec inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) et n’avoir aucune autre
  option de traitement
• Exprimant le CD19 avec chromosome Philadelphie négatif en première ou seconde rémission complète avec une maladie résiduelle minimale positive égale ou supérieure à 0,1 %.

A partir de 1 an il est indiqué en monothérapie dans le traitement de la LAL à précurseurs B exprimant le CD19 avec chromosome Philadelphie négatif, réfractaire ou en rechute après au moins deux traitements antérieurs ou en rechute après une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques antérieure.
Un cycle de traitement est constitué de 28 jours (4 semaines) de perfusion continue. Chaque cycle de traitement est séparé par une période de repos sans traitement de 14 jours

LES CAR-T

Les CAR T-cells (pour cellules T porteuses d’un récepteur chimérique)
Ce sont des lymphocytes T, autologues, prélevés chez le patient, puis modifiés génétiquement in vitro de manière à leur faire exprimer un récepteur artificiel, dit chimérique. Ce récepteur est conçu de telle manière que sa partie extra-cellulaire reconnaisse un antigène tumoral, le plus spécifiquement possible afin d’éviter les effets indésirables. 

Kymriah ™ (tisagenlecleucel) 
C'est un CAR-T ciblant le CD19. Il est homologué en France et bénéficie d'une ATU nominative pour le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) de type B réfractaire aux autres traitements.

Tecartus™ (brexucabtagene autoleucel)
C'est un autre CART ciblant le CD19 qui est homologué pour le traitement des patients adultes âgés de 26 ans et plus atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à cellules précurseurs B réfractaire ou en rechute.
Le traitement consiste en une dose unique pour perfusion de cellules T, CAR-positives. La dose cible est de 1 × 10⁶ cellules T viables CAR-positives par kg de poids corporel, avec un maximum de 1 × 10⁸ cellules T viables CAR-positives pour les patients d’un poids ≥ 100 kg..

Mise à jour

12 novembre 2023