Thérapies ciblées & immunothérapie

Les biochimiothérapies

UNE DÉFINITION PARMI D'AUTRES...

Les thérapies dites ciblées désignent des médicaments dirigés contre des cibles moléculaires : récepteurs, gènes ou protéines impliquées dans les voies de signalisation intracellulaires jouant un rôle dans la transformation des cellules en cellules cancéreuses ou dans le développement des tumeurs malignes.
Par opposition aux médicaments de chimiothérapie traditionnelle qui s’opposent, globalement, à la multiplication des cellules, les médicaments de chimiothérapie ciblée visent les mécanismes intimes de la cancérisation des cellules.

LES CIBLES POTENTIELLES

Différentes options sont théoriquement possibles au niveau de la cellule tumorale

• Les inhibiteurs du signal de transduction* : du facteur de croissance épidermique EGF (Epidermal Growth Factor), comme la famille HER : EGFR , HER2… de la voie intracellulaire : KIT, RAS, MAPK, PI3K ou d'autres voies...
• Les inhibiteurs du cycle cellulaire
• Les modulateurs de l’apoptose ...
   

 D'autres approches ciblent l'environnement cellulaire comme les agents anti-angiogéniques, par exemple...

* Un inhibiteur de transduction du signal (transduction inhibitor, STI) est un médicament qui bloque le signal d'une molécule à une autre à l'intérieur d'une cellule. Cela peut affecter de nombreuses fonctions de la cellule, comme la mitose ou la mort cellulaire.

LE TRASTUZUMAB (HERCEPTIN™ et biosimilaires)

UNE AVANCEE THERAPEUTIQUE

Son mode d'action
L'Herceptin™ (et les biosimilaires) est le premier anticorps monoclonal utilisé pour traiter certaines patientes atteintes d'un cancer du sein surexprimant la protéine HER2 .
Il agit en bloquant la protéine membranaire HER2/neu qui est le récepteur du facteur de croissance épidermique qui stimule la prolifération des cellules cancéreuses.
Il est actif par voie injectable (perfusion) ou plus récemment par voie sous-cutanée et qui s'utilise sans ajustement de dose par rapport au poids (600 mg toutes les 3 semaines).

Les prérequis avant son utilisation
Il est nécessaire de rechercher la surexpression du récepteur HER2 soit par immunohistochimie soit de détecter l’amplification génique. Tous ces tests sont réalisés sur des prélèvements biopsiques ou sur la pièce opératoire lors de l’exérèse de la tumeur.

SES INDICATIONS HOMOLOGUÉES

Maladie avancée ou métastatique avec surexpression de la protéine HER2 en seconde ligne
En monothérapie chez les patientes déjà prétraitées par au moins deux protocoles de chimiothérapie (anthracycline et un taxane) ou après échec de l'hormonothérapie.
En association, au paclitaxel (Taxol™ et génériques) , chez les patientes non prétraitées par chimiothérapie et chez lesquelles le traitement par anthracyclines ne peut pas être envisagé ou au docétaxel (Taxotère™ et génériques), chez les patientes non prétraitées par chimiothérapie.
A un inhibiteur de l'aromatase, chez les patientes ménopausées ayant des récepteurs hormonaux positifs, non traitées précédemment par trastuzumab.
Le médicament est, dans ce cas, administré par voie injectable (perfusion ou sous-cutanée) de manière hebdomadaire.
La dose initiale est de 4 mg/kg suivie d'injections de 2 mg/kg, une semaine après l’administration de la dose de charge. 
Le traitement est poursuivi jusqu’à la progression éventuelle de la maladie.

Maladie précoce avec une surexpression de la protéine HER2
Il est indiqué en monothérapie après la chirurgie, la chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante) et la radiothérapie ou en association avec une chimiothérapie adjuvante associant le docétaxel et le carboplatine ou néoadjuvante, suivie d'un traitement adjuvant avec Herceptin ™, chez les patientes ayant une maladie localement avancée (y compris inflammatoire) ou des tumeurs mesurant plus de 2 cm de diamètre. 
En milieu hospitalier, on administre avec soit une dose de charge à 8 mg/kg, puis une dose à 6 mg/kg toutes les 3 semaines pendant 52 semaines au total, soit une dose de charge de 4 mg/kg suivie d'une dose hebdomadaire de 2 mg/kg pendant 52 semaines au total.

QUEL PROTOCOLE DE CHIMIOTHÉRAPIE ?

Pour mieux comprendre la problématique...
Les gènes induisant l’expression de la topo-isomérase-II alpha et du récepteur HER2 sont très proches l’un de l’autre sur le chromosome 11. Ces deux gènes induisent l’expression de récepteurs sur les cellules malignes mais aussi sur celles du cœur.
De plus, lorsque les tumeurs surexpriment HER2 , elles surexpriment aussi le gène de la topo-isomérase-II.
Les anthracyclines (épirubicine ou adriamycine) inhibent les topo-isomérases-II. Cette inhibition est bénéfique car elle permet de détruire les cellules malignes mais elle est, aussi, à l’origine de la toxicité cardiaque.
L’Herceptin™, en inhibant le HER2 peut, aussi, avoir une toxicité cardiaque qui devient alors cumulative avec celle des anthracyclines. De ce fait, pour limiter la toxicité cardiaque, aiguë et chronique, l’ordre de prescription des médicaments de chimiothérapie devient un point important.

Ce qui est proposé…
Le schéma avec anthracyclines (par exemple FEC) peut être réalisé avec des protocoles variables, mais nécessitent, tous, une surveillance du cœur précise par échocardiographie et mesure de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) : FEC puis taxane (Taxol™ ou Taxotère™) ou en association avec Herceptin™, débutée en même temps que Taxotère™ puis poursuivi seule (18 cures au total soit environ 1 an).
Le schéma sans anthracycline comprend Taxotère™ + carboplatine + Herceptin™ » en même temps (étude BCIRG06).
 

SA TOLÉRANCE

Les plus fréquents effets secondaires sont des réactions allergiques, de la diarrhée, des nausées ou des vomissements, des douleurs abdominales, thoraciques, articulaires, musculaires, des frissons, de la fièvre, des céphalées ou de la fatigue.
Comme cela a été souligné, ce médicament possède, aussi, une toxicité pour le cœur, ce qui explique que sa prescription amènera votre médecin à suivre votre fonction cardiaque.

PERTUZUMAB ( PERJETA™/OMNITARG™) pour contrer la résistance à l'Herceptin™

La résistance à l'Herceptin™ ou ses biosimilaires est un problème important dans la stratégie de traitement. Cette résistance peut être acquise ou spontanées.
En situation adjuvante, environ 20% des patientes HER2 + connaîtront, sous traitement par l'Herceptin™, une progression de la maladie avec, souvent, l'apparition de métastases cérébrales.
Le traitement par le trastuzumab diminue le risque de rechute de 50% mais ne prévient que de la moitié des récidives.
En situation métastatique, environ 40% des patientes HER2 + ne répondent pas au Trastuzumab.

LES INHIBITEURS DE LA DIMERISATION ...

Chez certaines patientes, il existe une résistance d'emblée à l’Herceptin™ (trastuzumab) ce qui rend ce traitement inefficace. En outre, certaines patientes traitées en phase avancée de la maladie présenteront une résistance au traitement par l’Herceptin™. Un des principaux mécanismes de résistance à l' Herceptin™ est la dimérisation d’HER2-HER2 ou à un autre membre de la famille EGFR, comme HER1 ou HER3.

PERTUZUMAB ( PERJETA™/OMNITARG™)

Son mode d'action...
C’est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le sous-domaine II, un épitope du domaine extracellulaire de HER2 différent de celui reconnu par le trastuzumab. Ce domaine est impliqué dans la formation des hétérodimères (protéine composée de deux sous-unités différentes).
Il permet ainsi de bloquer la dimérisation de HER2 aux autres membres de la famille EGFR, notamment HER3. De ce fait, il altère la transduction des signaux de signalisation en aval, conduisant à la baisse de la prolifération des cellules cancéreuses.
En dehors du blocage de la dimérisation, l’activité antitumorale du pertuzumab serait en partie liée à l’activation du système immunitaire, en particulier les cellules NK (Natural Killer) . De fait, ce médicament pourrait renforcer l’activation de l’immuno-cytotoxicité de la molécule.

L'association Perjeta™ + Herceptin™
Les résultats favorables de deux études (CLEOPATRA - The Lancet Oncology 2020;21(4):519-530 et NEOSPHERE - The Lancet Oncology 2012;13(1):25-32) ont permis l’homologation de l'association pertuzumab + trastuzumab + docetaxel pour les formes métastatiques des cancers du sein HER2 positifs, en première ligne, et en traitement néoadjuvant.

EN PRATIQUE

Ses indications
En cas de cancer du sein métastatique, il est indiqué en association au trastuzumab et au docétaxel, dans le traitement de patients adultes atteints d'un cancer du sein métastatique ou localement récidivant non résécable HER2 positif, n'ayant pas reçu au préalable de traitement anti-HER2 ou de chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
En cas de cancer du sein précoce, il est indiqué en association au trastuzumab et à une chimiothérapie, en traitement néoadjuvant en cas de cancer du sein HER2 positif localement avancé, inflammatoire ou à un stade précoce avec un risque élevé de récidive ou adjuvant en cas de cancer du sein précoce HER2 positif avec un risque élevé de récidive

Sa posologie
Ce deux médicaments peuvent être administrés dans n'importe quel ordre. En revanche, le docétaxel doit être administré après Perjeta™ et le trastuzumab.
La dose de charge initiale est de 840 mg administrée en perfusion IV de 60 minutes, suivie toutes les trois semaines d'une dose d'entretien de 420 mg administrée sur une période de 30 à 60 minutes. La dose de charge initiale d'Herceptin™ est de 8 mg/kg en perfusion IV, suivie, toutes les trois semaines, d'une dose d'entretien de 6 mg/kg. La dose initiale de  docétaxel est de 75 mg/m², elle est, par la suite, administrée toutes les trois semaines. La dose de docétaxel peut être augmentée à 100 mg/m² lors des cycles suivants si la dose initiale est bien tolérée.

Sa tolérance
Elle est acceptable. Il est observé sous traitement des diarrhées et des neutropénies fébriles mais pas d’accroissement des toxicités cardiaques.

ENHERTU™ (TRASTUZUMAB DERUXTECAN)

Ehertu™ (trastuzumab-déruxtecanT est un anticorps monoclonal humanisé conjugué avec un inhibiteur de la topo-isomérase I, le déruxican.
Les résultats des essais cliniques chez des patientes réfractaires à l'Herceptin™ (seconde ligne) sont très positifs. De plus, dans l'étude DESTINY-BREAST04, les chercheurs ont montré l'efficacité de cette molécule pour le traitement des cancers du sein localement avancés et présentant une faible expression de la protéine HER2 en terme de survie sans progression (PFS) et de survie globale (OS).
Cet anticorps conjugué est homologué pour le traitement des cancers du sein HER2 positif non résécable ou métastatique ayant reçu préalablement au moins deux lignes de traitement anti-HER2 (seconde ligne de traitement)
La dose recommandée est de 5,4 mg/kg, administrée en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines (cycle de 21 jours) jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.

TRODELVY™ (SACITUZUMAB GOVITECAN)

TRODELVY™ (SACITUZUMAB GOVITECAN)

C'est un anticorps monoclonal associé à une molécule de chimiothérapie, inhibiteur de topo-isomérase, le govitecan.
Il est homologué en monothérapie dans le traitement du cancer du sein triple négatif non résécable ou métastatique, ayant reçu préalablement 2 lignes de traitement systémiques ou plus, dont au moins l'une d'entre elles au stade avancé.
La dose recommandée est de 10 mg/kg de poids corporel, administrée en perfusion intraveineuse une fois par semaine, à J1 et J8 de chaque cycle de traitement de 21 jours. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable

LES PETITES MOLECULES ANTI-HER2

LAPATINIB (TYKERB/TYVERB™)

Un inhibiteur de tyrosine kinase (TKI)
Cette petite molécule, active par voie orale, bloque de manière réversible la tyrosine kinase associée aux récepteurs HER2 (ErbB2) et aussi au récepteur épidermique de croissance EGFR ou HER1 (ErbB1).
Un essai thérapeutique de phase III,  a rapporté la comparaison de l’efficacité de cette molécule (1250 mg/jour), en association avec la capécitabine (Xéloda™) (2000 mg/m²) a un traitement par le Xéloda™ seul. Tyverb™ a été donné de J1 à J14, tous les 21 jours, à des patientes présentant un cancer du sein avec métastases et HER2 positives.
Les résultats de cet essai ont montré un avantage de l’association par rapport au Xéloda™ seul, en termes de temps sans progression de la maladie.

En pratique...
Tykerb/Tyverb™ est  indiqué en association à la capécitabine dans le traitement du cancer du sein avancé ou métastatique, avec surexpression des récepteurs HER2 (IHC 3+ ou FISH amplifié), chez des patients réfractaires ayant reçu un traitement incluant une anthracycline, un taxane et le trastuzumab et en progression et pour lesquelles la poursuite ou la reprise du trastuzumab ne sont pas indiquées (seconde ligne). La posologie

• En association avec la capécitabine, la dose recommandée :
  • De lapatinib : 1 250 mg (soit 5 comprimés) en une prise par jour, en continu.
  • De capécitabine : 2 000 mg/m²/jour, en deux prises, de J1 à J14 d’un cycle de 21 jours. La capécitabine doit être prise au cours d'un repas, ou dans les 30 minutes suivant la prise alimentaire
• En association avec le trastuzumab (Herceptin™), la dose recommandée
  • De lapaitinibe est de 1000 mg (soit 4 comprimés) en une prise par jour, en continu.
  • De trastuzumab est de 4 mg/kg en dose de charge, administrée par voie intraveineuse, suivi de 2 mg/kg par voie intraveineuse, une fois par semaine.
• En association avec un inhibiteur de l’aromatase, la posologie :
  • De lapatinib : 1 500 mg (soit 6 comprimés) en une prise par jour, en traitement continu.
  • De l'inhibiteur de l'aromatase à la dose recommandée
     

Ce médicament est relativement bien toléré. Des précautions sont  néanmoins à prendre en raison de son impact sur certains organes, comme le rein, le foie et le cœur, comme pour Herceptin ™. Les effets secondaires fréquents sont :

• Digestifs : nausées, diarrhée qui nécessite sous un traitement complémentaire
• Un état de fatigue, une perte d'appétit et parfois des insomnies
• Des éruptions cutanées dans environ 30 % des cas, surtout lorsque le lapatinib est co-prescrit avec le Xeloda™ ^. Il faut savoir que lorsqu'elles apparaissent précocement, cet effet indésirable est associé à une bonne efficacité du traitement.
   

NERLYNX™ (NERATINIB)

Cette petite molécule inhibitrice irréversible de l'enzyme tyrosine kinase. Elle inhibe les facteurs de croissance tumorale HER1, HER2 et HER3. Elle s'administre oralement à la dose de 240 mg par jour.
Une étude de phase II a envisagé deux situations différentes, d'une part 66 patientes ayant reçu du trastuzumab pendant plus de 6 semaines et d'autre part 70 patientes trastuzumab-naïve. 
Toutes les patientes avaient une amplification du gène HER2 , trois quarts des patientes avaient reçu une chimiothérapie adjuvante et un tiers avait reçu au moins deux lignes de chimiothérapie.
Le taux de patientes ne progressant pas à 16 semaines fut 60 % pour la population prétraitée par trastuzumab et de 77 % pour la population non prétraitée, avec un taux de réponse respectivement de 26 % pour la population prétraitée par trastuzumab et de 56 % pour la population non prétraitée.
Ces résultats viennent d'être confirmés par l'étude ExteNET où le neratinib à été donné en traitement de maintenance à 2821 patientes présentant un cancer du sein HER2+ a un stade précoce et opéré. L'effet plus net en cas de tumeurs exprimant les récepteurs hormonaux (RH+). Les effets secondaires observés sont des diarrhées dans plus de 90 % des cas qui peuvent nécessiter une réduction de doses.
Il est homologué pour le traitement adjuvant prolongé du cancer du sein à un stade précoce à récepteurs hormonaux positifs (RH+) caractérisé par une surexpression/amplification de HER2 et ayant terminé le traitement adjuvant à base de trastuzumab (Herceptin™) depuis moins d’un an.
La posologie est de 240 mg (six comprimés de 40 mg), une fois par jour, pendant un an sans interruption. La dose peut être modulée en cas de diarrhée et problèmes hépatiques.

TUKYSA™ (TUCATINIB)

C'est une nouvelle molécule inhibitrice de l'enzyme tyrosine kinase qui très spécifique du récepteur HER2. Cet inhibiteur s'est révélé efficace dans les formes avancées de la maladie, y compris en cas de métastases.
Ce médicament est indiqué, en association avec le trastuzumab (Herceptin™) et la capécitabine (Xeloda™), pour le traitement du cancer du sein HER2 positif localement avancé ou métastatique ayant reçu précédemment au moins 2 traitements anti-HER2 (seconde ligne de traitement).
La dose recommandée est de 300 mg  (2 comprimés de 150 mg) à prendre en continu, matin et soir, en association avec le trastuzumab tous les 21 jours et la capécitabine, a la dose de 1 000 mg/m² par voie orale deux fois par jour de J1 à J14 tous les 21 jours.
Le traitement doit être poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable.

LE BEVACIZUMAB (AVASTIN™ & BIOSIMILAIRES)

UN INHIBITEUR DE L'ANGIOGENÈSE

C'est un anticorps monoclonal humanisé, d’où le suffixe zumab et produit par génie génétique. Il cible le VEGF . La neutralisation du VEGF, secrété par les cellules tumorales, bloque le développement des cellules endothéliales, cellules constituant la paroi interne des vaisseaux sanguins.

EN PRATIQUE...

Il est homologué pour le traitement de première ligne, du cancer du sein métastatique, en association au paclitaxel (Taxol™) ne surexprimant pas le récepteur HER2.
Il s’administre en perfusion intraveineuse de 90 minutes, la première fois, puis de 30 minutes, les cures suivantes. L’équipe soignante vous prescrira une prémédication.
La dose recommandée est de 5 mg/kg tous les 14 jours, après la chimiothérapie, lors de la première perfusion.
Si une chirurgie est envisagée, le traitement sera arrêté au moins un mois avant l'opération.
Sa tolérance est généralement acceptable. Les effets secondaires possibles, mais rares  sont :

• Un retard de cicatrisation
• Une hypertension artérielle
• Une protéinurie (albumine dans les urines)
• Un risque d'embolie
• Une tendance hémorragique, accrue

L’EVEROLIMUS (AFINITOR™)

SON MODE D'ACTION

C’est un analogue de la rapamycine.
C'est un inhibiteur de la voie de transduction du mTOR. Il est actif par voie orale et déjà homologué pour la prévention des rejets au décours d’une transplantation d’organes et le traitement de certains cancers du rein.

EVEROLIMUS (VOTUBIA™) 

Il est homologué pour le traitement du cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs, HER2/neu négatif, en association avec l'exémestane, chez les femmes ménopausées sans atteinte viscérale symptomatique dès récidive ou progression de la maladie et précédemment traitées par un inhibiteur non stéroïdien de l'aromatase.
La dose recommandée d'évérolimus est de 10 mg, une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable. Les principales toxicités observées sont :

• Un état de fatigue
• Une mucite, des nausées et des diarrhées
• Un essoufflement (fibrose pulmonaire)
• Une immunodépression
• Des anomalies biologiques et hématologiques avec des leucopénies, des hyperglycémies et des hypertriglycéridémies

Les inhibiteurs des kinases cycline-dépendantes 4/6 (CDK4/6)

• Précoces en association avec une hormonothérapie comme traitement adjuvant du cancer avec récepteurs hormonaux (RH) positifs, récepteurs du facteur de
  croissance épidermique humain 2 (HER2) négatifs, avec atteinte ganglionnaire et haut risque de rechute
• Avancés ou métastatiques avec récepteurs hormonaux (RH) positifs, et récepteurs HER2 négatifs en association avec un inhibiteur de l’aromatase ou avec le fulvestrant comme hormonothérapie en première intention, ou chez les femmes ayant été traitées antérieurement par hormonothérapie.

Chez les femmes en pré/périménopause, l’hormonothérapie doit être associée à un agoniste de la LHRH.
La dose recommandée est de 150 mg deux fois par jour lorsqu’il est administré en association avec une hormonothérapie. La durée du traitement, pour les cancers du sein précoces, est de deux ans, ou jusqu'à la rechute de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.. Pour les cancers du sein avancés ou métastatiques, il est prescrit tant qu’un bénéfice clinique est observé chez la patiente ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable

LES ANTI-PARP

L'utilisation de l'anti-PARP, talazoparib (Talzenna™) pour les tumeurs portant une mutation des gènes BRCA, impliquées dans les cancers du sein héréditaires.
Il est indiqué en monothérapie pour le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique HER2 négatif et présentant des mutations germinales BRCA1/2 en seconde ligne après une anthracycline et/ou un taxane au stade (néo)adjuvant, localement avancé ou métastatique, sauf s’ils n’étaient pas éligibles à ce type de traitement Les patients atteints d’un cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux (RH) doivent préalablement avoir reçu une hormonothérapie ou être considérés comme non-éligibles à une hormonothérapie.
La dose recommandée est de 1 mg en une seule prise jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.

L’IMMUNOTHÉRAPIE

LE RATIONNEL

Les cancers du sein présentent une charge mutationnelle élevée, elles seraient ainsi plus immunogène. Partant de là, ces tumeurs seraient de bons candidats à un traitement pour une immunothérapie ciblant les points de contrôle immunologiques. Ce d'autant que que l'expression de PD1-PDL1 dans le cancer du sein serait de meilleur pronostic.

LES IMMUNOTHERAPIES HOMOLOGUÈES

Tecentriq™ (atézolizumab) 
C'est un anticorps monoclonal anti-PD-L1. Il est autorisé pour le traitement du cancer du sein triple négatif. Il est homologué, en association au nab-paclitaxel, dans le traitement du cancer du sein triple négatif localement avancé non résécable ou métastatique, dont les tumeurs présentent une expression de PD-L1 ≥ 1 % et n’ayant pas précédemment reçu de chimiothérapie en situation métastatique.

Ketruda™ (pembrolizumab) 
C'est  un inhibiteur de PD1, qui bloque son interaction avec les ligands PD -L1 et PD-L2 vient d'être homologué pour le traitement de certains cancers du sein triple négatifs :

• En association à une chimiothérapie comme traitement néoadjuvant, puis poursuivi après la chirurgie en monothérapie comme traitement adjuvant, est indiqué dans le traitement des cancers du sein triple négatifs localement avancés ou de stade précoce à haut risque de récidive. 
• En association à une chimiothérapie, dans le traitement du cancer du sein triple négatif localement récurrent non résécable ou métastatique , dont les tumeurs expriment PD -L1 avec un CPS ≥ 10 et qui n'ont pas reçu de chimiothérapie antérieure pour la maladie métastatique.
   

Actuellement plus de 50 essais cliniques évaluent  le durvalumab, l'ipilimumab, le nivolumab, le tremelimumab ainsi que l'atezolizumab.

Mise à jour

15 juin 2024