En quelques mots...

Les fondamentaux

Un être humain est constitué par environ 10¹⁴ (cent trillions) cellules de plus de 200 types différents....
Au cours de sa vie, ces 6 x 10¹³ cellules vont se diviser régulièrement ce qui représente environ 10¹⁶ mitoses (cent millions de milliards !)...
Le génome de chaque cellule humaine est formé par environ 3 milliards de paires de bases (pour environ 25 000 gènes), avec un taux de mutation estimé de 1 à 2 x 10⁷ par gène par division cellulaire.
A chaque seconde, presque un million de cellules "se suicident" (apoptose) dans le corps d’un être humain adulte.
Ainsi en un jour nous produisons (et en parallèle supprimons) 60 x 10⁹ cellules dans les tissus constitués de cellules à renouvellement rapide : peau, intestin, moelle et organes sexuels (ce qui représente une masse des cellules équivalentes à un poids corporel entier sur une base annuelle).
Chacune de ces cellules suit un programme précis qui guide son fonctionnement et qui est écrit avec 23 000 mots qui sont en fait nos 23 000 gènes...
Lorsqu'il y a une "faute d'orthographe" dans ces mots, il y a une une mutation génétique, le programme de la cellule est modifié et celle-ci peut alors devenir cancéreuse.
Plus nous vieillissons, plus nos cellules doivent se régénérer et sont exposées à la survenue d’erreur pouvant être la cause de cancers.

Le cancer c'est la maladie du désordre...

Une perte de contrôle «accidentelle » de la régulation des cellules qui aboutit à leur prolifération anarchique. Le plus souvent, liée au vieillissement des cellules et de l’organisme.
Ce vieillissement peut être accéléré par l’environnement (tabac, alcool, toxiques professionnels, radiations, ....) Très rarement, il peut y avoir des prédispositions familiales: cas de plusieurs sujets jeunes dans une famille.
Biologiquement, le cancer se développe grâce à :
 

• Une autosuffisance en terme de signaux de croissance
• Une insensibilité aux signaux inhibiteurs de croissance
• Une capacité replicative infinie
• Une angiogenèse continue
• L'évasion de la mort cellulaire (apoptose)
• L'invasion tissulaire et la capacité à métastaser
• La possibilité de s'évader du système immunitaire

Une définition parmi d'autres...

Le  cancer  résulte  d’une  anomalie de la cellule résultant d’altérations de son génome  (ADN). Ces  anomalies  de  l’ADN  peuvent  être  d’origine  génétique ou épigénétique*

@* L'épigénétique :correspond à l’étude des changements dans l’activité des gènes, n’impliquant pas de modification de la séquence d’ADN et pouvant être transmis lors des divisions cellulaires. Contrairement aux mutations qui affectent la séquence d’ADN, les modifications épigénétiques sont réversibles.

Que se passe-t-il ?

DES CELLULES HORS CONTRÔLE !

Le cancer se traduit par une multiplication anarchique de certaines cellules normales de l’organisme. Elles échappent alors aux mécanismes physiologiques de différenciation et de régulation de leur multiplication.
En outre, ces cellules acquièrent la capacité d’envahir le tissu normal avoisinant, en le détruisant, puis de migrer à distance pour former des métastases. (OncoProf) 

UNE PATHOLOGIE DE L'ADN

Le cancer est une pathologie de l’ADN dont l’origine est multifactorielle : virale (EBV, HPV, Helicobacter pylori…), radiation, hérédité, facteurs extérieurs….) et correspond à un phénomène multi-étapes en raison :

• De l'augmentation de l’incidence avec l’âge
• Dans certains cas de l'hérédité (cancer chez le jeune quand à la naissance, anomalies génétiques prédisposantes)
• L'existence de lésions précancéreuses
• D'une accumulation d’anomalies génétiques….
   

TROIS DÉFINITIONS ENVISAGEABLES

Les spécialistes considèrent la maladie à l'échelle :

• Moléculaire : une maladie de l’ADN, donc des gènes
• Cellulaire : une prolifération des cellules incontrôlée
• Tissulaire : une capacité des cellules à essaimer à distance du tissu d’origine
   

LA CROISSANCE CELLULAIRE NORMALE EST TRÈS CONTRÔLÉE

DANS UN TISSU SAIN

C’est le résultat de la juxtaposition d’un grand nombre de cellules. A chaque instant, le nombre de cellules qui naissent est égal au nombre de cellules qui meurent. Chaque jour, dans notre organisme, environ 6000 milliards de cellules remplissent la fonction qui leur a été assignée par leur code génétique, tout en veillant sur leurs voisines.
Les cellules de l’organisme ou cellules somatiques nouvellement créées ont trois évolutions possibles. Elles peuvent :

• Se diviser, en donnant deux cellules filles identiques, c’est l’autoreproduction,
• Se diviser et se différencier pour acquérir des fonctions nouvelles,
• Mourir de « mort naturelle », c’est l’apoptose
   

Les organismes complexes ont ainsi développé au moins deux mécanismes cellulaires pour inhiber la prolifération de cellules présentant des risques de transformation :

• L’apoptose ou mort cellulaire programmée
• La sénescence cellulaire, décrite il y a plus de 50 ans, arrête de façon irréversible la croissance cellulaire. C'est une barrière que les cellules doivent surmonter pour progresser vers un état tumoral. Les cellules sénescentes peuvent êtres identifiées par plusieurs caractéristiques : 
  • Elles expriment spécifiquement la endogène à pH6
  • Elles sont bloquées en phase G1 du cycle cellulaire
  • Leur nucléole est fragmenté
     

L’HOMÉOSTASIE

Les cellules de l'organisme sont organisées en tissus, en organes et en systèmes. Par suite de régulations très précises, il existe un équilibre harmonieux entre le nombre de cellules disparaissant de mort naturelle, ou apoptose, et le nombre de cellules créées. De fait, leur multiplication et leur durée de vie sont rigoureusement contrôlées : certaines cellules, telles les cellules nerveuses, ne nécessitent pas un renouvellement constant, d’autres telles les cellules sanguines, sont perpétuellement en cours de division.
À chaque seconde, plus de vingt millions de cellules se divisent pour remplacer les cellules qui disparaissant par vieillissement (apoptose) ou par lésion. Par exemple, le maintien d'un nombre constant de globules rouges nécessite deux millions de divisions cellulaires par seconde !

LES RÉGULATIONS

Des dommages à l'ADN

Les génomes sont continuellement endommagés par des stress environnementaux, et, dans des cellules se divisant, par des erreurs de la réplication de l’ADN. Selon le niveau et le type de dégâts, les cellules peuvent tenter de réparer le génome, ou mourir.
Dans des cellules se divisant, l’un des risques majeurs est l’apparition de mutations, qui sont produites par des échecs ou des erreurs de la réparation de l'ADN. Si une mutation confère un avantage de survie/prolifération, ou induit une instabilité génomique, alors les risques de développer des cancers sont très élevés.

Anti-oncogènes & oncogènes

La division cellulaire est nécessairement contrôlée positivement et négativement par de nombreux gènes.

• Les anti-oncogènes sont actifs dans la cellule normale : ils inhibent la division cellulaire et activent la mort cellulaire par apoptose
• Les oncogènes, dont l'expression est rare dans la cellule normale, comme, le c-erb-B2 , le ras , le Bcl2 , le c-myc …. promeuvent la division cellulaire et inhibent l'apoptose
   

Ces processus sont contrôlés par des mécanismes de régulation très précis.

Ceux-ci ne sont performants que par la communication quasi constante entre les cellules. Pour cela, elles reçoivent une multitude de signaux de leur environnement : les autres cellules, les différents tissus et organes de l'organisme. Ces signaux, une fois interprétés, vont permettre aux cellules de déterminer leur position et leur rôle dans l'organisme. Ces signaux sont indispensables à plusieurs fonctions essentielles.

• La prolifération cellulaire
• La différenciation cellulaire
• La morphogenèse et la polarisation des cellules
• La mobilité des cellules
   

Ces signaux assurent le maintien harmonieux de la taille et de la fonction des tissus.
 

LA CELLULE CANCÉREUSE

FONCTIONNELLEMENT

Elle échappe aux règles biologiques de la croissance et de la différenciation cellulaire ainsi qu'aux mécanismes de surveillance.

De ce fait, elles peuvent se diviser en présence de très faibles concentrations de facteurs de croissance et ont perdu la capacité d’arrêter de se diviser lorsque la densité cellulaire est élevée et que les cellules sont en contact les unes avec les autres (perte de l’inhibition de contact).
Elles peuvent se diviser sans attache avec une surface solide (perte de la dépendance d’ancrage).
Elles sont capables d’un nombre illimité de divisions cellulaires sans subir le phénomène de sénescence (immortalisation).
Les cellules cancéreuses présentent des altérations de l’expression ou de la fonction de molécules d’adhésion à la matrice extracellulaire, une réorganisation du cytosquelette d’actine du cortex cellulaire, une motilité accrue, une augmentation de la production de facteurs de croissance et d’enzymes capables de dégrader les composants de la matrice.

UNE ACCUMULATION D'ALTÉRATIONS GÉNÉTIQUES...

On estime entre deux et sept le nombre d’événements indépendants, non obligatoirement tous mutagènes, nécessaires dans une même cellule pour entraîner sa transformation en cellule maligne. Chaque étape correspond au franchissement d'un des obstacles qui s'opposent physiologiquement et en permanence au développement d'une prolifération cellulaire anarchique. Ces mutations impliquent les gènes commandant les six fonctions cellulaires majeures.

Une tumeur et son évolution

UNE MASSE TISSULAIRE

Une tumeur est une masse tissulaire en excès constituée par une prolifération cellulaire anormale qui échappe aux mécanismes de régulation cellulaire. Elle peut être bénigne ou maligne.

UN SCHÉMA ÉVOLUTIF HABITUEL...

L'histoire naturelle d'un cancer peut être divisée schématiquement en plusieurs étapes :

• La transformation cancéreuse (maligne) d'une cellule
• L'expansion clonale de la cellule cancéreuse : un seul type de cellules mutées prolifère (théorie clonale du cancer)
• La croissance de la masse tumorale qui devient cliniquement détectable
• Une invasion locale puis locorégional par le tissu cancéreux
• La dissémination des cellules cancéreuses à distance du foyer tumoral initial et la formation de foyers tumoraux secondaires, les métastases.
   

Cette progression tumorale est liée à l'instabilité génétique des cellules cancéreuses. Des modifications génétiques spontanées vont survenir progressivement, avec apparition de variants du clone initial, entraînant une hétérogénéité de la tumeur. Ces clones variants auront des comportements prolifératifs, invasifs, antigéniques, et métastatiques hétérogènes, ou encore une sensibilité inégale à la chimiothérapie.

LA CINÉTIQUE TUMORALE

Dans les leucémies
La croissance s’effectue sans contrainte et suit une loi exponentielle, caractérisée par la multiplication par 2 du nombre de cellules à chaque cycle cellulaire. La transformation semi-logarithmique montre une augmentation linéaire de la population tumorale.

Pour les cancers solides
Les contraintes physiques, la précarité de la circulation sanguine intratumorale et des pertes cellulaires ralentit la croissance. On observe une courbe de croissance de type Gompertz*, lente au début, puis linéaire et ralentie ensuite.

Le temps de doublement tumoral (TDT)
C'est le nombre de jours ou de semaines pour qu’une tumeur double son volume. Il a pu être déterminée sur un certain nombre de tumeurs malignes (cancer du sein, métastases pulmonaires).
Plus le TDT est court, plus la tumeur croit rapidement et inversement.
Le TDT varie de quelques jours à 90 semaines.
Les métastases croissent régulièrement plus vite que les cancers primitifs.

* La courbe de Gompertz est un modèle mathématique pour une série chronologique, nommé d'après Benjamin Gompertz (1925). Il s'agit d'une fonction sigmoïde qui décrit la croissance comme étant la plus lente au début et à la fin d'une période de temps donnée. Elle permet de modéliser les situations où une population croît d'abord de façon exponentielle puis finit par se stabiliser en s’approchant d’une certaine valeur plafond.

La cinétique tumorale ...

La cinétique de la maladie

@ Cancer progression and the invisible phase of metastatic colonization. Nat Rev Cancer 20, 681–694 (2020)

L'évolution des concepts

1894 WS HALSTED

La première hypothèse sur le processus de la cancérogenèse a été formulée par Halsted en 1894, en se basant sur le modèle du cancer du sein*. Ce chirurgien américain a suggéré que le cancer s’étend par étapes bien ordonnées selon le stade : localement, puis par les voie lymphatique et enfin par voie systémique.
Cette théorie fut la base des stratégies de traitement du cancer associant la chirurgie et la radiothérapie dans la plupart des cancers localisés ou localement avancés.

1950 UNE MALADIE SYSTÉMIQUE 

Le concept de base est toujours basé sur le modèle du cancer du sein. Il considère que les petites tumeurs ne sont qu’une manifestation précoce d’une maladie systémique qui, si elle doit évoluer sous forme de métastases, l’a déjà fait sur un mode infraclinique.
Ainsi, une maladie métastatique diagnostiquée précocement à un stade clinique localisé, ne serait pas curable par un simple traitement local, à la différence des « vraies » tumeurs localisées.

1990 L’ÈRE DE LA BIOLOGIE MOLÉCULAIRE 

Dès cette époque, il est démontré que la capacité d’une tumeur à développer des métastases est une des caractéristiques biologiques du cancer sous tendue par des modifications moléculaires multiples acquises par étapes. 
 

* W.S. Halsted The Results of Operations for the Cure of Cancer of the Breast Performed at the Johns Hopkins Hospital from June, 1889, to January, 1894 Ann Surg, 20 (1894), pp. 497-555

Le terme « pré-cancer »

Il fait généralement référence à un stade précoce du développement néoplasique qui se distingue des tissus normaux en raison d'altérations moléculaires et phénotypiques, entraînant des cellules anormales qui sont au moins partiellement autonomes et fonctionnent en dehors des signaux cellulaires normaux qui limitent la prolifération cellulaire et la survie...
 

L’histoire naturelle d'un cancer peut être divisée en trois phases

Etape # 1 les lésions précancéreuses

Anomalies histopathologiques des cellules qui peuvent, dans certaines circonstances, aboutir à l'apparition d'un cancer.
Les dysplasies peuvent être classées morphologiquement d'un faible grade jusqu'à un grade élevé et à l'extrême un carcinome in situ. Les lésions dysplasiques peuvent involuer spontanément ou aboutir à un cancer.
Leur évolution sur plusieurs années (en général) permet, au niveau du col utérin et du côlon, le dépistage et la prévention du cancer par traitement de ces lésions dysplasiques.

Etape # 2 extension loco-régionale

Diffusion des cellules tumorales dans les tissus avoisinants. Pour les tumeurs épithéliales, elle consiste initialement en un dépassement de la lame basale. Le degré d'extension est un marqueur pronostique (« T » du stade TMM).
Liée à une dérégulation de l'expression de molécules d'adhérence et de protéases actives sur la matrice extra-cellulaire.

Etape # 3 dissémination métastatique

Extension lymphatique et hématogène, mais il existe de nombreuses autres voies de dissémination (séreuse, voies urinaires, voies biliaires, liquide céphalo-rachidien…).
Chaque type de tumeur peut avoir des voies de dissémination préférentielles, ce qui influe sur les modalités de traitement.

Les étapes de la maladie

Aiguë
Patients/Survivants lors du premier diagnostic ou d'une rechute, qui nécessitent une intervention aiguë.

Chronique
Patients/Survivants dont le cancer progresse lentement ou alterne entre rémission et rechute avec une qualité de vie acceptable.

Long terme
Patients/Survivants en rémission clinique pendant de longues périodes ou pendant toute leur vie, qui restent à risque de rechute à distance ou de seconde tumeur et qui peuvent potentiellement subir des séquelles médicales et psychosociales en fin de traitement.

Guérison
Patients/Survivants sans maladie dont la mortalité liée au cancer et l'espérance de vie plusieurs années après le diagnostic sont égales à celles de membres de la population générale appariés par le sexe et par l’âge.

Toute tumeur cancéreuse, même localisée, est une maladie générale potentielle...

Au delà d'un certain volume, souvent petit, voire très petit, les cellules tumorales peuvent migrer via les canaux sanguins et lymphatiques, réalisant une maladie micrométastatique systémique.
Cette maladie peut exister de façon significative, concomitamment à la maladie locale, ce qui explique que certains cancers soient découverts au stade métastatique d'emblée.
Elle peut, au contraire, demeurer infraclinique, c'est à dire en deçà des méthodes de détection clinique et paraclinique usuelles, pour une durée indéterminée et être à l'origine d'une rechute ultérieure.
C'est cette maladie infraclinique qui complique la prise en charge thérapeutique en cancérologie. Cependant, sa probabilité d'existence ou son absence, peuvent être appréciées à l'aide de facteurs pronostiques, variables d'une localisation à une autre, comme par exemple :

• La taille de la tumeur
• L'envahissement ou non des ganglions lymphatiques
• Les signes d'agressivité tumorale, comme son grade histologique

Comment arrêter ce processus ?

LES OBJECTIFS DU TRAITEMENT 

Deux objectifs sont à atteindre pour obtenir la guérison de la maladie :

• L'éradication de la tumeur et éventuellement des ganglions de voisinage, c'est ce qu'on appelle le contrôle local
• L'élimination de la maladie micro-métastatique infraclinique, pour autant que cette dernière existe par des traitements systémiques
   

 PAR QUELS MOYENS ?

Au début...Les traitements à visée loco-régionale sont la chirurgie et la radiothérapie
Les traitements à visée générale, ou systémiques, sont la chimiothérapie, les thérapies ciblées, l'immunothérapie et l'hormonothérapie. Ils sont donnés en complément des traitements loco-régionaux.

Lorsque la maladie cancéreuse est métastatique d'emblée
Il convient d'appliquer à une maladie générale un traitement général qui sera donc le plus souvent médical.

EN PLUS DE 70 ANS, DES PROGRÈS DANS LE TRAITEMENT DE LA MALADIE...

• Les années 1940 : la chimiothérapie : des molécules dérivées du gaz moutarde pour tuer les cellules qui prolifèrent
• Les années 1950 : les antimétabolites : des molécules qui allaient attaquer la cellule cancéreuse au niveau même de la synthèse de son ADN, à l’origine de sa prolifération
• Les années 1990 : les thérapies ciblées : des molécules qui s’adressent aux mécanismes mêmes de l’oncogenèse
• 2010 : l’immunothérapie : des molécules qui allaient tirer parti des mécanismes mêmes de défense de l’organisme contre le cancer
• 2020 : les cellules souches ciblées par des molécules pour éradiquer les vraies responsables de la malignité des cancers

MÊME SURVIE À 10 ANS AUJOURD’HUI QU’À 1 AN, IL Y A 40 ANS !

EN 50 ANS, LES RÉUSSITES LES PLUS MARQUANTES...

• La guérison de la maladie de Hodgkin par chimiothérapie puis la désescalade thérapeutique
• La guérison du cancer du testicule
• L'imatinib dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique
• La première monoclonal : le rituximab
• Les premiers vaccins contre les hépatites et le cancer du col de l’utérus
• Le blocage du récepteur HER2, dans le cancer du sein, de l'estomac et des cancers HER2+
• Le démembrement moléculaire des cancers offrant de nouvelles cibles thérapeutiques
• L'immunothérapie ciblée dans le mélanome, le cancer du poumon, de la vessie....

Mise à jour

16 juillet 2021