Angiogenèse et prolifération tumorale

La formation des vaisseaux

La VACULOGENÈSE

Elle consiste en la différenciation des précurseurs des cellules endothéliales (cellules qui recouvrent l’intérieur des vaisseaux) dérivés du mésoderme (feuillet intermédiaire de l'embryon) et leur association en un réseau vasculaire primitif. Ce processus est principalement observé au cours des étapes précoces du développement embryonnaire, puis lors de la vascularisation des ébauches d’organes.
Par la suite, le réseau vasculaire se développe à partir de vaisseaux sanguins préexistants, principalement par prolifération et bourgeonnement des cellules endothéliales, ce qu’on appelle l’angiogenèse.

L’ANGIOGENÈSE

Elle est responsable de la création des canaux de la vie que sont les vaisseaux sanguins car ils ont pour fonction d'apporter aux tissus et aux cellules l'oxygène et les nutriments nécessaires à leur fonctionnement. L'angiogenèse est parfaitement régulée, essentiellement en fonction de la quantité d'oxygène disponible dans les tissus. L’angiogenèse normale : un processus en quatre temps

• Premier temps : correspond à l’activation et à la sélection de cellules endothéliales, interchangeables quant à leur fonction, qui conditionnent le déroulement de l’élongation.
• Deuxième temps : c'est la migration à la suite de son activation et de sa sélection, la cellule de front bourgeonne à partir du vaisseau et acquiert de nombreuses protrusions membranaires de type filopodes qui sont hautement dynamiques
• Troisième temps :  induit la fusion et la formation de la lumière sous l’impulsion de la prolifération des cellules de soutien, le néovaisseau s’allonge, guidé par la cellule de front. Ce processus repose sur l’établissement d’un gradient de VEGF-C qui est sécrété par les macrophages présents au niveau des sites de bourgeonnement.
• Quatrième temps c'est la maturation et le flux sanguin

Au terme de ce processus, la maturation du vaisseau nécessite le rétablissement de la barrière endothéliale et du flux sanguin. La voie de signalisation impliquent l’angiopoïétine 1 (Ang1) et son récepteur Tie2 s’oppose aux actions du VEGF. Elle induit le renforcement des jonctions entre les cellules endothéliales ainsi que leur quiescence

UN PETIT RETOUR EN ARRIÈRE...

Dès le 19^ème siècle....
Camillo Golgi, médecin italien (1843-1926) et Rudolf Virchow, médecin pathologiste allemand (1821-1902), avaient évoqué une participation du stroma tumoral au développement des cancers.

Dès 1945...
GH Algire au NCI (National Cancer Institute) avait postulé que le stroma vasculaire tumoral pourrait contribuer à la croissance des tumeurs (J Nat Cancer Inst 1945;6:73-85).

1971 Judah Folkman (article du New England Journal of Medicine (NEJM) 1971;285 (1182-1186)....
Judah Folkman, chirurgien américain décédé en  janvier 2008, avait émis l’hypothèse que la croissance tumorale était dépendante de la néo-vascularisation, ou angiogenèse et que le passage de la phase latente du cancer à la phase agressive était contrôlé directement par la néo-vascularisation grâce à des substances diffusibles provenant de la tumeur. Ce passage a été dénommé le switch angiogénique .
Cette conclusion était fondée sur des expériences sur organe isolé dans lesquelles, J. Folkman avait montré que la croissance tumorale était très diminuée en l’absence de vascularisation.
Ce concept fut rejeté par la communauté scientifique de l'époque car la pensée dominante était que la présence des vaisseaux était seulement liée à l’inflammation....

Les Mécanismes de l’angiogenèse tumorale

Les cellules tumorales participent au développement du système vasculaire tumoral, notamment en sécrétant du VEGF (vascular endothelial growth factor) , un puissant facteur angiogénique.
Outre le mécanisme d’angiogenèse classique qui copie les évènements morphogénétiques du développement embryonnaire, les cellules tumorales disposent de mécanismes particuliers pour former leurs propres vaisseaux.

• Le bourgeonnement  copie les événements développementaux
• Le mimétisme vasculaire, qui définit la propriété des cellules tumorales à mimer les cellules endothéliales et à s’organiser pour former un réseau vasculaire
• L’invagination, qui correspond au mécanisme par lequel les vaisseaux préexistants se divisent en deux pour permettre la formation d’un tissu transvasculaire
• La transdifférenciation qui est un processus par lequel les cellules tumorales à caractère souche acquièrent un phénotype pseudo-endothélial et tapissent la paroi interne des vaisseaux.

Les différents modes de formation des vaisseaux tumoraux...

INDISPENSABLE POUR LA TUMEUR AU-DELÀ D'UNE CERTAINE TAILLE…

LA CROISSANCE SANS ANGIOGENÈSE…

Une tumeur peut absorber des nutriments et de l’oxygène jusqu’à une taille de 2 à 3 mm. Sans angiogenèse, on observe un arrêt de la croissance de la tumeur mais sans mort cellulaire. C'est la notion de cellules dormantes.
Durant cette phase, pré-angiogénique, il existe un équilibre entre prolifération et apoptose. Au delà, pour survivre, les cellules cancéreuses doivent acquérir un pouvoir d'angiogenèse...

LA CROISSANCE DE LA TUMEUR NÉCESSITE UNE ANGIOGENÈSE

Au-delà d’un volume de un à deux millimètres cubes, une néo-vascularisation est nécessaire à la croissance tumorale, le plus souvent induite par l’hypoxie.
Les cellules tumorales doivent alors acquérir la capacité d’induire le développement de nouveaux vaisseaux sanguins nourriciers pour leur apporter l’oxygène et les nutriments nécessaires à sa croissance.
Pour cela, elles stimulent la prolifération des cellules endothéliales des capillaires voisins, qui forment des boucles vasculaires en direction de la tumeur, pour l'irriguer et permettre son développement.
La production de ces facteurs pro-angiogéniques est soit une réaction normale à l'hypoxie des cellules cancéreuses ou des cellules normales avoisinantes, soit le fait d'une mutation génétique particulière.
Ainsi, une tumeur contenant de 100 à 300 cellules est suffisante pour déclencher une angiogenèse qui évolue en plusieurs étapes. Pour cela, la tumeur stimule la prolifération des cellules endothéliales des capillaires voisins, qui forment des boucles vasculaires en direction de la tumeur, pour l'irriguer et permettre son développement.

LE SWITCH ANGIOGENIQUE

Le concept
L’angiogenèse résulte d’un équilibre entre facteurs activateurs et inhibiteurs.
Au cours de la croissance tumorale c'est l’acquisition, par la cellule tumorale d’un phénotype angiogénique associé ou non à des mutations génétiques. Ce phénotype se traduit par un déséquilibre entre signaux pro- et anti-angiogéniques, appelé switch angiogénique.
Ce déséquilibre fait pencher la balance en faveur de la prolifération des cellules vasculaires, de leur migration puis de leur agencement en vaisseaux tumoraux.. Alors, les facteurs pro-angiogénique étant dominants, l’angiogenèse va débuter. C’est ce que l’on désigne sous le terme de "switch* angiogénique".

Les conséquences
Les néovaisseaux sont dilatés, irréguliers, perméables et désorganisés et ils sont souvent dépourvus de péricytes et de cellules musculaires lisses.
La perte de l’intégrité des jonctions cellulaires formées par la VE (vascular endothelial)-cadhérine contribue au dysfonctionnement de la barrière endothéliale et à une perméabilité accru.

LA PHASE VASCULAIRE

C’est une phase où prédomine l’activité pro-angiogénique et qui aboutit au développement d’une nouvelle vascularisation tumorale.
La tumeur va alors, à la rencontre d'un vaisseau sanguin dans le tissu sain adjacent et produit, pour son propre compte, de nouveaux vaisseaux (néo-vaisseaux). Cette néo-vascularisation aboutit à une forte croissance tumorale avec prolifération anarchique des cellules cancéreuses.
De plus, on assiste au début de la dissémination métastatique par voie hématogène car l’angiogenèse va, aussi, contribuer à la mobilité des cellules tumorales, c'est-à-dire leur permettre de migrer d’un site initial vers d'autres organes. Les différentes étapes sont résumées sur le schéma ci-dessus.

LE DÉVELOPPEMENT DU STROMA...

Dès que la tumeur atteint un certain volume, elle s’accompagne d’un tissu conjonctif propre, appelé stroma. Le stroma est le tissu conjonctif nourricier des cellules tumorales et est un tissu non cancéreux. Un cancer est donc constitué d’un stroma et de cellules tumorales.

* To switch = tourner le bouton

L’angiogenèse des lymphatiques dans les tumeurs

LEUR DEVELOPPEMENT...

Dans le micro-environnement des tumeurs, les vaisseaux lymphatiques émergent surtout de vaisseaux préexistants.
Sous l’action des facteurs de croissance vasculaire VEGF-C, et/ou du VEGF-D, produits par les cellules tumorales, les cellules immunitaires et les fibroblastes du micro-environnement tumoral, de nouveaux branchements s’établissent, qui colonisent la périphérie de la tumeur.
Ces facteurs induisent la prolifération et la migration des cellules endothéliales lymphatiques (CEL) en stimulant l’expression de VEGFR3, conduisant ainsi à la formation de nouveaux vaisseaux lymphatiques et au développement du système lymphatique.

SON RÔLE PATHOGÈNE

Au cours du développement tumoral, le système lymphatique participe aux échanges entre les cellules tumorales et le sang : du plasma s’infiltre constamment dans le milieu interstitiel, constituant ainsi la lymphe qui assure le transport des nutriments jusqu’aux cellules.
Ces échanges sont bidirectionnels. Ils permettent l’évacuation des déchets métaboliques. Ce processus est indispensable à la croissance des cellules tumorales afin d’éliminer les toxines qu’elles produisent au cours de leur importante prolifération. Ces déchets seront ainsi canalisés par le réseau lymphatique avant leur élimination via la circulation sanguine.
La prolifération et la migration des CEL contribuent au développement du réseau lymphatique et favorisent le développement des tumeurs. Cette prolifération des CEL est également associée à la dilatation des vaisseaux lymphatiques que l’on observe dans plusieurs cancers.

Mise à jour

6 mai 2020