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Les tests prédictifs

Les "puces" à ADN

LE PRINCIPE

L’analyse par puces à ADN permet d’étudier l’ensemble du génome et d’identifier des réarrangements génétiques de petites tailles non décelés par les techniques classiques.
Les "puces" à ADN ont été mises au point pour mesurer l’expression génique des cellules tumorales et dresser leur cartographie. Les techniques d’analyse moléculaire à grande échelle permettent l’étude simultanée de plusieurs milliers de gènes ou de protéines dans un seul échantillon de tissu. De fait, l'analyse de la combinaison de molécules impliquées dans un phénotype complexe est, en effet, beaucoup plus informative que chaque molécule prise isolément.

LES APPLICATIONS

Les signatures pronostiques moléculaires des tumeurs luminales du sein font appel à l'identification de nombreux gènes impliqués dans la maladie. Plusieurs systèmes de signatures géniques sont validés ou en cours de validation. Les retombées attendues sont multiples :

  • Meilleure compréhension de l’oncogenèse, ou cancérogenèse
  • Développement de nouveaux traitements plus ciblés
  • Identification de marqueurs de prédisposition, de marqueurs diagnostiques, pronostiques et prédictifs de la réponse aux traitements.

MAMMAPRINT™

LE TEST

Il fait fait appel aux puces à ADNc. Il est validé par les autorités de santé aux États-Unis et en Europe. En France, il est homologué.
Ce test à une valeur prédictive pour préciser le risque de récidive à 5 ans.
Ce test permet l'analyse de 70 gènes impliqués dans les mécanismes de la cancérogenèse (inhibition de l’apoptose, prolifération cellulaire, invasion et angiogenèse), sont évalués par 3 sondes pour chaque gène. Il s'agit de gènes "dédiés" et de gènes "d’intérêt".
Cette technologie doit permettre de mieux préciser quelles patientes sont susceptibles de bénéficier d'une chimiothérapie adjuvante (étude MINDACT (Microarray in Node-Negative and 1 to 3 Positive Lymph Node Disease May Avoid Chemotherapy). En cas de risque génomique bas, la chimiothérapie adjuvante n’est plus recommandée chez les femmes ménopausées y compris à haut risque clinique.
L'analyse se fait sur du tissu frais congelé, ce qui implique que le test soit décidé avant l'intervention. Les échantillons sont analysés par un laboratoire spécialisé à Amsterdam et les résultats sont disponibles dans les 10 jours.

SON INTERÊT

C'est un test pronostic qui permet de classer les tumeurs en haut et bas risque de récidive. Cette signature sépare les patientes en deux groupes : faible et haut risque. Elle a été certifiée pour les patientes âgées < 61 ans et dont la tumeur est de < 5 cm et sans atteinte des ganglions (pN0).

ONCOTYPE DX™

LE TEST

C'est un test génomique qui fait appel à la technique RT-PCR (Real Time, Reverse-Transcriptase-Polymerase- Chain-Reaction). Il permet de rechercher 16 gènes d'intérêt : Ki67, STK15, SURVIVIN,CCNB1, MYBL2, MMP11, CTSL2,HER2, GRB7, GSTM1, CD68, BAG1, ER, PGR, BCL2, SCUBE2 et 5 gènes « témoins » de référence, ACTB, GAPDH, RPLPO, GUS, TFRC ) pour déterminer les trois niveaux de risque de rechute de la maladie.

L'étude PONDx (The Breast 2019;44:39-45) a montré que l'utilisation de ce test permet, dans le contexte français, une réduction absolue de 36 % de la prescription de chimiothérapie adjuvante entre les recommandations pré-test élaborées sur la base des critères anatomo-pathologiques traditionnels (66 %) et celles suite aux résultats du test Oncotype DX (30 %), évitant les inconvénients de la chimiothérapie.

Ce test prédictif est validé par les autorités de santé aux États-Unis et en Europe.
Il  permet d’estimer le risque de récidive et de prédire le bénéfice de la chimiothérapie adjuvante dans les cancers du sein localisés hormonodépendants, n’ayant pas de surexpression HER2. Le résultat de ce test donne un score de récidive ou " Recurrence Score" (RS) permettant de classer les patientes en trois groupes (faible, intermédiaire ou élevé).Ce test à une valeur prédictive pour préciser le risque de récidive à 5 et 10 ans.

EN PRATIQUE...

Le test nécessite du tissu tumoral fixé dans un bloc de paraffine et peut donc être réalisé a posteriori. La lecture est centralisée à Redwood aux États-Unis. Une fois que le tissu de la tumeur est analysé, vous recevrez un résultat compris entre 0 et 100.

  • Si le score > 25, une chimiothérapie adjuvante est bénéfique
  • Si le score < 25 chez les patientes ménopausées, il n’y a pas de bénéfice à la chimiothérapie adjuvante

LE TEST uPA/PAI‐1

LE TEST

L'uPA et le PAI‐1 sont deux protéines (enzymes protéolytiques) impliquées dans les interactions entre la tumeur et son micro‐environnement. Ce sont deux marqueurs d'invasion tumorale. Ils jouent un rôle important dans l’invasion tumorale via la dégradation de la matrice extracellulaire d’une part, la prolifération, l’adhésion et la migration cellulaire d’autre part. Elles sont associées au développement de la néo-angiogenèse tumorale.

EN PRATIQUE

Les analyses sont réalisées par ELISA sur préparation cytosolique d’un échantillon tissulaire de 50 mg fraîchement prélevé, congelé, contrôlé sur le plan anatomo-pathologique. En France, ce type de test entre dans la NABM (Nomenclature des actes de biologie médicale).Ce test ne nécessite pas un dosage centralisé au niveau d’une seule plateforme. Plusieurs centres réalisent actuellement cette analyse en routine.

SON INTERÊT

Chez les patientes pN0, les biomarqueurs uPA/PAI‐1 ont une valeur pronostique de la survie sans récidive à dix ans. Pour les patientes N+ ou pour celles dont les tumeurs expriment fortement les récepteurs aux œstrogènes, seul PAI‐1 présenterait une valeur pronostique.
Chez les patientes pN0, les biomarqueurs uPA/PAI‐1 ont une valeur prédictive de réponse à la chimiothérapie à base de CMF/FEC. Lorsque la chimiothérapie est à base d’anthracyclines, uPA/PAI‐1 présenteraient une valeur prédictive.

Les autres tests

PROSIGNA PAM50™

Ce test s’adresse aux tumeurs RH+/HER2– de stade précoce, avec ou sans atteinte ganglionnaire. Il fournit deux informations : le sous-type intrinsèque (luminal A/B, HER2,basal-like) et le risque de récidive à dix ans.
Le test permet de mesurer les niveaux d’expression de 50 gènes, dont 46  permettent de définir les types moléculaires, et 19 gènes de prolifération permettant de définir un score de prolifération. Ce test permet de classer les tumeurs en 3 catégories de probabilité de récidive à 10 ans selon pN0/N1 et RDR : bas risque < 10%, risque intermédiaire 10-20% et haut risque > 20%.
Il est indiqué chez la femme ménopausée présentant un cancer du sein RH+ de stade I ou II, N0 et pour les patientes de stade II N1 à N3 opérées et sous hormonothérapie.

BCI (BREAST CANCER INDEX)™

Il combine deux signatures. La première, HOXB13/IL17BR, validée pour des patientes porteuses d’une tumeur RE+ pN0 et traitées par tamoxifène, se fonde sur l’observation que de fortes expressions de HOXB13 et de faibles expressions du récepteur de l’interleukine 17B sont associées à un risque accru de récidive. La seconde, Molecular Grade Index (Theros MGISM), sépare les grades II en faible et en haut risque de récurrence..
Il s’agit d’un test centralisé pour lequel il faut envoyer l’échantillon tissulaire.
Il est indiqué pour les patientes présentant un cancer du sein HER2-négatif, RH+, N0 de stade I à III qui été traitée par hormonothérapie pendant 4 ou 5 ans pour déterminer si la continuation du traitement est pertinente.

EPCLIN™

C'est un test génomique qui mesure par PCR l’expression de 8 gènes cibles (5 gènes impliqués dans la voie de signalisation œstrogène-dépendante : AZPG1, IL6ST, MGP, RBB8, STC2 ; 3 gènes impliqués dans la voie de la prolifération et de l’apoptose : BIRC5, DHCR7, UBE2C), et de 3 gènes de référence (CALM2, OAZ1, RPL37A).
Cette signature se compose d’un score génomique : le score EP, variant de 0 à 15. A ce score sont secondairement intégrés la taille tumorale et le statut ganglionnaire.
Le score EP génomique se calcule sur le niveau d’expression de huit gènes impliqués dans la carcinogenèse (BIRC5, UBE2C, DHCR7, RBBP8, IL6ST, AZGP1, MGP et STC2).
Le score EPClin™ classe dans le groupe à « faible risque » les patientes ayant un score inférieur à 3,3 et dans le groupe à « haut risque » les patientes ayant un score supérieur ou égal à 3,3. Ces scores permettent d’estimer le risque de récidive à 10 ans, au moment de l’initiation du traitement adjuvant, en cas de traitement par hormonothérapie seule : pour les patientes classées dans le groupe à haut risque, ce risque est > 10 %. Ils permettent également d’estimer le bénéfice absolu de la chimiothérapie adjuvante à 10 ans. Ce test peut être effectué en local. Il est utile pour :

  • Déterminer la pertinence d'une chimiothérapie en cas d'un cancer du sein stade I ou II, RE+, HER2-negatif N0 ou N1 à 3
  • Évaluer la probabilité de récidive à distance à dix ans (évaluation pronostique)
  • Estimer le bénéfice d'une chimiothérapie adjuvante (évaluation prédictive)
  • Permettre une classification moléculaire de la tumeur

Les dernières recommandations (HAS)

En pré-ménopause (ou d’âge ≤ 50 ans) leur utilisation est restreinte à deux populations particulières de patientes présentant un cancer localement invasif ::

  •  RH+, HER2-, de grade 2, de taille PT2 (comprise entre 2 et 5 cm) et sans envahissement ganglionnaire (N0)
  • RH+, HER2-, de grade 2, de taille PT1c (comprise entre 1 et 2 cm) et sans envahissement ganglionnaire (N0).  

En dehors de ces deux populations, le recours aux signatures génomiques n’est pas indiqué chez des patientes en pré-ménopause (ou d’âge ≤ 50 ans).
En phase post-ménopausique (ou âgées de plus de 50 ans), les nouvelles données conduisent :à 

  • Elargir le recours aux quatre signatures génomiques à des patientes présentant des tumeurs avec un envahissement ganglionnaire allant jusqu’à au niveau N1 (notamment 1 à 3 ganglions envahis) ;
  • Restreindre le recours aux quatre signatures génomiques aux patientes de moins de 70 ans.

 

@ Source HAS 2023

Le remboursement en France

Un remboursement est maintenant possible. Le dispositif est financé par la DGOS (Direction Générale de l'Offre de Soins) qui dépend du Ministère de la Santé (et non de l'Assurance Maladie) avec, pour les établissements demandeurs, un remboursement fixé à 1850 €.

Mise à jour

4 décembre 2023