Les principes
Les lois de Mendel
Les lois de Mendel sont trois lois énoncées par Gregor Mendel (1822-1884), moine et botaniste autrichien qui fonda la génétique formelle.
- Première loi : Loi d'uniformité des hybrides de première génération : aucune forme intermédiaire n'apparaît en F1. Le concept de l'hérédité par mélange est réfuté...
- Deuxième loi : Loi de pureté des gamètes : Les facteurs héréditaires se séparent dans les gamètes. Un gamète ne contient qu'un facteur de chaque caractère.
- Troisième loi : Ségrégation indépendante des caractères héréditaires.
Au-delà génétique...
C'est l'étude des caractères, tel les changements des états de transcription des gènes, qui sont héritables au cours des divisions cellulaires mais qui n’impliquent aucun changement de la séquence d’ADN.
Ces caractères sont en général réversibles, reprogrammables selon le type cellulaire, et sont portés par des modifications dites épigénétiques.
Les objectifs de l’oncogénétique sont de caractériser et de prendre en charge la surveillance et le suivi d’une sous-population à haut risque de développement de cancers à un âge précoce pour laquelle les dispositions du dépistage organisé en population générale sont inadaptées.
L’oncogénétique, ou génétique constitutionnelle des cancers, concerne la prise en considération et l’analyse des altérations génétiques héritées, c’est-à-dire « germinales » ou « constitutionnelles », qui peuvent être mises en évidence dans les cellules d’un individu.
UNE MALADIE GÉNÉTIQUE
GENES ET CANCERS
Un gène est une séquence d'ADN qui donne les instructions nécessaires à la cellule pour fabriquer une protéine particulière. La définition moléculaire du gène, c'est la séquence d’acides nucléiques entière qui est nécessaire à la synthèse d’un polypeptide ou d'une protéine. A ce jour, 76 gènes sont impliqués dans la cancérogenèse. Il s'agit :
- Des oncogènes
- Des gènes suppresseurs de tumeurs
- Des gènes régulant le cycle cellulaire (gate-keepers)
- Des gènes de maintenance et de réparation de l’ADN (care-takers)
LES MALADIES GÉNÉTIQUES
Elles sont dues à un défaut de fonctionnement d'un gène. Ce sont des maladies héréditaires, la transmission se fait lorsque une partie du génome d'un ou des parents est transmis à l'enfant.
Les modalités de transmission varient et tous les enfants de parents atteints ne sont pas touchés.
Parfois, l’apparition d’une maladie peut sauter une ou plusieurs générations.
POURQUOI ?
Nos cellules fabriquent différentes protéines dont le plan de construction est inscrit dans les gènes. Ces protéines sont essentielles à la vie cellulaire. Lorsqu'un gène (allèle) subit une mutation et devient anormal, la protéine produite est alors soit modifiée soit n'est pas du tout produite. En fonction de son rôle dans différents organes de l’organisme et de son importance, cette mutation va avoir des conséquences très variables d’une maladie génétique à l’autre.
LE CANCER EST-IL UNE MALADIE GÉNÉTIQUE ?
LES CHIFFRES...
Il l'est certainement à l’échelle somatique (phénotypique). À l'échelle germinale (génotypique), cela est beaucoup plus rare.
- Moins de 1 % des cancers sont véritablement héréditaires
- Dans 5 à 10 %, des associations familiales de cancers peuvent faire soupçonner ou faire découvrir un rôle génétique (augmentation du risque de cancer d’une personne par rapport au risque de la population générale)
POURQUOI CETTE DIFFÉRENCE ?
Un premier événement...
Celui-ci, quelle qu'en soit l'origine, aboutit à une mutation d'un gène. Cette mutation peut être germinale, dans les formes de cancers familiaux ou somatique, dans les formes sporadiques de cancers.
Cette première mutation conduit à l'hétérozygotie, ce qui veut dire, qu'à ce stade, un seul des deux chromosomes est le siège d'une mutation, d'où la formule XO.
Un second événement (second hit)...
Il entraîne une mutation somatique qui aboutit, alors, à la perte de l'hétérozygotie X0. C'est-à-dire que maintenant, les deux chromosomes présentent une mutation, d'où la formule XX. Cette seconde mutation permet au cancer de se développer.
COMMENT ?
Les malades sont soit nés avec un gène muté soit ont acquis, au décours de leur vie, une mutation. Celle-ci, associée à certains facteurs environnementaux, comme la consommation de tabac, l'exposition solaire sans protection, l'exposition à des toxiques professionnels, va favoriser le développement d'un cancer.
Les prédispositions génétiques aux cancers
En plus de 30 ans depuis la mise en évidence de l'implication du gène BRCA1 par Marie Claire King de l'université de Berkeley en 1990, près de 100 gènes de prédisposition aux cancers ont été identifiés. Il s’agit de prédispositions transmises selon un modèle mendélien, dominant ou récessif, et associées à un risque tumoral souvent élevé. Il s’agit soit de prédispositions transmises selon le mode dominant et associées à un risque de cancer élevé et conduisant alors souvent à une concentration familiale de cancers soit de syndromes dont les manifestations désignent la prédisposition.
Pour nous résumer...
| Cancers « génétiques » | Syndromes familiaux | Anomalies génétiques connues |
|---|---|---|
|
Tumeurs rares |
Transmission familiale d’un risque (5 %) : cancer du sein ou du côlon |
Cancers peu fréquents : leucémies et lymphomes |
Glossaire...
GÉNOME
C'est l'ensemble des molécules d'ADN (chromosomes du noyau et mitochondries) présentes dans une cellule (terme crée en 1920...).
Le noyau de toutes les cellules sauf les gamètes, ovules et spermatozoïdes, renferme 23 paires de chromosomes. Les chromosomes sont composés d'ADN.
Sur les 23 paires de chromosomes sont répartis environ 30 000 gènes. L'ensemble de ces gènes forme le génome. Le génome contient l'ensemble
- Des séquences codantes qui aboutissent à la synthèse des protéines
- Des séquences non-codantes qui sont transcrites en ARN mais non traduites en protéines
Souvent les scientifiques comparent le génome à une encyclopédie dont les différents volumes seraient les chromosomes. Les gènes seraient les phrases contenues dans ces volumes et ces phrases seraient rédigées dans un langage génétique représenté par quatre bases (adénine, guanine, cytosine et thymine) abrégées en AGCT.
ALLÈLE
Chez un individu, chaque gène est représenté par deux allèles situés au même place sur une paire de chromosome, l'un hérédité de la mère, l'autre du père. Les allèles d'un même gène ont la même fonction mais ils ne l'exercent pas forcément de la même façon.
GÉNOTYPE
C'est une séquence ou ensemble de séquences d’ADN correspondant à un caractère héréditaire donné.
PHÉNOTYPE
C'est l’ensemble des caractères observables d’un individu, que ce soit son apparence physique (couleur des yeux, taille,…), ou sa physiologie.
Génotype + environnement + variation aléatoire → Phénotype
Le phénotype est déterminé en partie par les gènes et en partie par l’environnement, le mode de vie.
ÉPIGÉNOME
L'épigénome contrôle des régions d’ADN qui sont actives. Notre génome, c'est-à-dire l'ADN, s’enroule autour d’un axe constitué par les histones, qui sont étiquetées par des enzymes avec des molécules comme l’acétyl et le méthyl. Le marquage et l’enroulement autour des histones déterminent tous deux quels sont les gènes, c'est-à-dire des fragments d'ADN, qui sont actifs et quels sont ceux qui ne le sont pas.
Quand les gènes sont activés normalement, les cellules se multiplient de de manière harmonieuse, mais quand ils sont dérégulés, ils induisent chez ces cellules un développement anarchique, tel que celui qui est observé dans les tumeurs.
Des changements dans l'activation de deux types d’enzymes épigénétiques, les Histones Acétyl Transférases (HAT) et les Histones Dé-acétylases (HDAC), semblent jouer un rôle dans le développement de nombreux cancers.
ÉPIGÉNOTYPE
C'est une modification ou un ensemble de modifications correspondant à un état de transcription particulier d’un gène (expression ou répression).
Mise à jour
26 avril 2021