Thérapies ciblées et immunothérapie
Bloquer sélectivement le facteur de croissance HER2...
POURQUOI ?
Le facteur de croissance HER2 ou c-erb2 est surexprimé dans environ un quart des cancers de l'estomac, de type intestinal. Ce facteur est, en outre, considéré comme pronostic par d'assez nombreuses équipes de chercheurs.
BLOQUER LE FACTEUR DE CROISSANCE
Sur cette base théorique, plusieurs essais, dont l'étude de phase 3, ToGA, portant sur 584 malades présentant une maladie avancée surexprimant le facteur HER2, ont montré la pertinence de cette approche théorique. Les résultats de cette étude comparant l'association cisplatine + 5-FU ou capecitabine (Xéloda™) avec ou sans trastuzumab (Herceptin™) montrent une augmentation significative du temps sans progression de la maladie et de la survie globale, en faveur de l'Herceptin™, ce d'autant plus nette que le niveau de surexpression de HER2 est élevé.
HERCEPTIN™ ET BIOSIMILAIRES
Le trastuzumab est indiqué uniquement pour le traitement de l'adénocarcinome métastatique de l'estomac ou de la jonction œsogastrique, avec surexpression tumorale de HER2, en association à la capécitabine (Xéloda™) ou au 5-fluoro-uracile et au cisplatine, chez les patients n'ayant pas été précédemment traités pour leur maladie métastatique.
Le médicament est administré à une dose de charge initiale de 8 mg/kg, suivie 3 semaines plus tard de 6 mg/kg, puis de 6 mg/kg toutes les 3 semaines en perfusion d'environ 90 minutes. Si la dose de charge initiale a été bien tolérée, les doses suivantes peuvent être administrées en perfusion intraveineuse de 30 minutes.
Les différents protocoles associent une chimiothérapie. Les protocoles les plus utilisés sont alors :
- 5FU-cisplatine-trastuzumab tous les 21 jours
- Capécitabine-cisplatine-trastuzumab tous le 21 jours
- mFOLFOX6-trastuzumab tout les 14 jours
- Capécitabine-oxaliplatine-trastuzumab
TRASTUZUMAB DERUXTECAN (ENHERTU™)
C'est un anticorps monoclonal humanisé conjugué avec une molécule anticancéreuse inhibitrice de la topo-isomérase I, le déruxican. Il est indiqué pour le traitement du cancer de l’estomac en cas d'un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique (JOG) HER2-positif de stade avancé ayant reçu préalablement une ligne de traitement comportant le trastuzumab.
La dose recommandée est de 5,4 mg/kg, administrée en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.
Les effets indésirables les plus fréquents rencontrés sont par ordre de fréquence décroissant : nausées ou vomissements, fatigue, alopécie, constipation ou diarrhée, diminution de l’appétit, anémie, neutropénie (32,5 %), thrombopénie, toux, céphalées, augmentation du risque d'infection.
Le Cyramza™ (ramucirumab)
SON EFFICACITÈ
Le Cyramza™ (ramucirumab) est un anticorps monoclonal recombinant de type IgG1 qui cible le récepteur 2 (VEGFR2) du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VGEF).
L’étude REGARD de phase III a évalué l’intérêt du ramucirumab comme traitement des adénocarcinomes de l’estomac et de la jonction oeso-gastro-duodénale après échappement à une chimiothérapie de 1 ère ligne à base de platine et/ou fluoropyrimidine chez 355 patients. Dans cette étude, on a observé une amélioration significative de la survie.
L’intérêt de cette molécule a été confirmé, uniquement chez les occidentaux, par l'étude RAINBOW, essai de phase III contre placebo qui a évalué le ramucirumab en combinaison avec le paclitaxel en deuxième ligne de cancer du cardia et de l’estomac
EN PRATIQUE...
Il est homologué pour le traitement des cancers gastriques ou des adénocarcinomes de la jonction gastro-œsophagienne en association avec le paclitaxel, pour le formes avancées dont la maladie a progressé après une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine et en monothérapie, pour les formes avancées dont la maladie a progressé après une chimiothérapie à base de sels de platine ou de fluoropyrimidine et pour lesquels un traitement en association avec le paclitaxel n’est pas approprié.
La dose est de 8 mg/kg là J1 et J15 d’un cycle de 28 jours avant la perfusion de paclitaxel. La dose recommandée de paclitaxel est de 80 mg/m² administrée en perfusion intraveineuse les J1, J8 et J15 d’un cycle de 28 jours. Avant chaque perfusion de paclitaxel (Taxol™), la NFS et les fonctions hépatiques seront contrôlées.
La dose en monothérapie est de 8 mg/kg toutes les 2 semaines.
La tolérance a été celle des médicaments de cette classe avec, en particulier, de l'hypertension artérielle. Les effets indésirables les plus fréquents observés chez les patients traités :
- En monothérapie : œdème périphérique, hypertension, diarrhée, douleur abdominale, céphalée, protéinurie et thrombocytopénie.
- En association avec une chimiothérapie : fatigue/asthénie, neutropénie, diarrhée, épistaxis et stomatite.
L'immunothérapie ciblée
INHIBER LES POINTS DE CONTRÔLE : LES ICP
La découverte du rôle fondamental des points de contrôle immunologique dans l’inhibition de la réponse immunitaire antitumorale a permis le développement d’anticorps antagonistes, appelés les inhibiteurs de check-point immunologiques (ICP).
Ces médicaments permettent de bloquer les "freins de l’immunité" (PD-1, PD-L1, CTLA-4) et donc de réactiver le système immunitaire afin que celui-ci lutte plus efficacement contre les cellules tumorales. Le principe de cette immunothérapie est d’augmenter l’immunité cellulaire antitumorale en levant l’inhibition des lymphocytes T.
BLOQUER LE RECEPTEUR PD1 OU SON LIGAND PDL-1
Ce récepteur découvert par Tasaku Honjo en 1992 et Prix Nobel de Médecine en 2018. Il est retrouvé à la surface des lymphocytes T mais aussi des lymphocytes B, des monocytes et des cellules présentatrices d'antigènes.
La protéine PD-1 (programmed cell death) se lie à une autre molécule présente à la surface de certaines cellules tumorales. Le PD-L1 est le ligand qui, comme son nom l'indique, qui se lie au récepteur PD1.
A l'état normal, le récepteur PD1 est impliqué dans le processus de tolérance immunitaire (bloquer les lymphocytes auto-réactifs pour éviter une destruction des cellules de l'hôte).
L'interaction entre le PD1 et son ligand PDL-1 rend la cellule tumorale "invisible" au système immunitaire, en désactivant (ou désarmant) le lymphocyte T.
Les cellules tumorales peuvent, elles aussi, surexprimer le ligand PD-L1 et/ou PD-L2 à leur surface et induire un état de tolérance immunitaire par inhibition de l’activation lymphocytaire.
C'est devenu en peu de temps un nouveau standard thérapeutique en première ligne de traitement des adénocarcinomes œsogastriques métastatiques.
Il est homologué pour le traitement des cancers gastriques avancés pour les tumeurs présentant un score CPS > 5*.
Le médicament est administré en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 3 semaines.
Les effets indésirables, le plus souvent rencontrés sont de la fatigue, un prurit, des rash cutanés, de la diarrhée, des douleurs articulaires (arthralgie), des nausées et des problèmes d'origine immunologique. Cette famille de médicaments bénéficie d'une surveillance stricte et spécifique.
Le nivolumab est un anticorps monoclonal humain (HuMAb) de type immunoglobuline G4 (IgG4), qui se lie au récepteur PD-1 (Programmed Death-1) et bloque son interaction avec PD-L1 et PD-L2. Le récepteur PD-1 est un régulateur négatif de l'activité des cellules T, et il a été démontré qu'il est impliqué dans le contrôle de la réponse immunitaire des cellules T.
Il est indiqué en association à une chimiothérapie combinée à base de fluoropyrimidine et de sels de platine, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d’un adénocarcinome gastrique, de la jonction œsogastriques ou de l’œsophage avancé ou métastatique, HER-2 négatif, dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score combiné positif (Combined Positive Score : CPS) ≥ 5.
* Score CPS (Combined Positive Score) représente le ratio du nombre de cellules exprimant PD-L1, incluant à la fois les cellules tumorales et les cellules immunes du microenvironnement tumoral (lymphocytes et macrophages), par le nombre total de cellules tumorales (× 100)
Mise à jour
10 novembre 2023