De nouvelles approches

Le dépistage

Des équipes de chercheurs, ont mis en évidence un biomarqueur qui pourrait permettre de détecter un cancer pancréatique-tôt avec un degré élevé de précision.
Le dosage préconisé identifie et quantifie dans le sang sérum une glycoprotéine, la mucine grâce à un anticorps monoclonal, le PAM4, également connu sous le nom clivatuzumab. 
Cet antigène serait  présent dans près de 90 % des cancers pancréatiques, mais n'est pas retrouvé en cas de lésions bénignes ou d'autres localisations de cancers.

Des nouveautés issues de la recherche translationnelle

L’extension des cancers implique la création de vaisseaux pour nourrir la tumeur. Ce phénomène, par ailleurs normal (cicatrisation), est appelé angiogenèse. Des molécules appartenant à différentes classes permettent de bloquer ce processus expérimentalement. Son implication dans le cancer du pancréas fait l'objet de controverses. Des études sont en cours pour préciser le rôle de ces médicaments dans le traitement du cancer du pancréas.
Des premiers résultats des études avec le bevacizumab ont été décevants.
Les études portant sur le ruxolitinib qui  est un inhibiteur de tyrosine-kinase ciblant JAK1 et JAK2 semblent prometteuses.

Les nouvelles cibles, mais beaucoup d'échecs...

CE QUE L'ON SAIT...

Dans le cancer du  pancréas, les scientifiques ont décrit onze voies de signalisation pouvant être touchées par la maladie. Les plus étudiées sont :

• La voie du TGF bêta impliquée dans la prolifération, la migration cellulaire et la diffusion métastatique
• La voie SMAD4/DPC4 importante pour la diffusion métastatique
• Le S100A2 serait, lui, un facteur de bon pronostic mais dont la fonction est mal connue
• La CXCR4 est une cytokine couplée à CXCL12/SDF1 et est impliquée dans la voie de l'angiogenèse, de la diffusion métastatique et pourrait influencer la survie
   

LES OPTIONS EN COURS D’ÉVALUATION 

Parmi les nombreuses pistes explorées par la recherche translationnelle et clinique, les plus étudiées actuellement sont les cibles moléculaires et les circuits de transduction.

Tarextumab
C'est aussi un anticorps monoclonal inhibiteur des récepteurs Notch 2 et Notch 3.
Dans l'étude "ALPINE", le tarextumab associé à la gemcitabine avec ou sans nab-paclitaxel en première ligne de traitement sur 40 patients traités a permis d'obtenir 10 réponses partielles chez les 29 patients évaluables (34,5 %). Il est en Phase-II de développement.

Réfamétinib
C'est un petite molécule, active par voie orale qui bloque la voie de transduction au niveau du MEK ( double inhibiteur de MEK 1/2) et a pour conséquence de diminuer la prolifération cellulaire.
Les résultats des études de Phase 2 ont été négatifs.

En cas de mutation BRCA-1/2

UNE MEILLEURE ACTIVITE DES TRAITEMENTS

Les patients atteints d'un adénocarcinome du pancréas dans le cadre d’une mutation germinale des gènes BRCA1 ou BRCA2 sont plus sensibles aux agents entraînant des lésions de l'ADN, comme les sels de platine - association FOLFIRINOX, par exemple.

LES PARPIs

Des essais récents ont montré qu'un traitement de maintenance par un anti-PARP, l'olaparib, en cas de mutation germinale du gène BRCA améliorait significativement la survie et le temps sans progression de la maladie en cas de cancer du pancréas métastatique. Ce médicament vient d'être homologué dans cette indication.
Le rucaparib ( Rubraca™) est un autre inhibiteur de la PARP. Dans des études récentes, il a montré une certaine efficacité pour le traitement des cancers avancés du pancréas.

Les autres pistes

LES BIO-THÉRAPIES

Les anticorps monoclonaux actifs par voie IV

L'intérêt du blocage de l'IGF-IR (Insulin Growth Factor) par des anticorps monoclonaux est en cours d’évaluation.

Le blocage de la voie hedgehog est une approche innovatrice. L'inhibition du récepteur SMO ou smoothened homolog de cette voie de transduction semble intéressante.

Le blocage du récepteur PSCA est une autre option. Le stroma fibreux dans le cas de cancer du pancréas représente 80% de la masse tumorale.
En cas de cancer du pancréas, il est composé essentiellement de fibroblastes qui sont "activés". Ceux-ci sont appelés cellules pancréatiques étoilées activées (Pancreatic Stellate Cells activated, PSCa) . Contrairement au PSC "normales" résidents dans un pancréas normal, les PSCa synthétisent et sécrètent des quantités abondantes de protéines de la matrice extracellulaire et de facteurs de croissance et cytokines, qui agissent par paracrinie sur les cellules cancéreuses pancréatiques contribuant ainsi activement à la progression et à la chimiorésistance tumorale.
Cibler les effets paracrines des sécrétions des PSCa sur les cellules cancéreuses pancréatiques représente donc une stratégie thérapeutique potentielle.
Le blocage de ce récepteur  par un anticorps monoclonal, l'AGS-IC4D4 est en Phase 2 de développement

Les petites molécules
Ces molécules sont actives par voie orale. Les plus avancées en développement sont le vismodegib et patidegib (Phase 2).
L'inhibition du c-kit PDGFR et du FGFR par le masitinib qui est une petite molécule semble prometteuse.
L'inhibition de la src kinase par de petites molécules comme le saracatinib et le dasatinib est en cours d'évaluation.
Le blocage du circuit de transduction du ras par le salirasib, une petite molécule est en cours d'évaluation en recherche clinique de Phase 1/2.

Sotorasib
La mutation KRAS p.G12C est retrouvée dans 1 à 2 % des cancers du pancréas. Le sotorasib est une inhibiteur du KRAS G12C homologué pour le traitement de certains cancers du poumon.
Dans une étude de Phase-I/II, sotorasib s'est montré efficace et toléré pour le traitement des cancers du pancréas avec une mutation KRAS p.G12C.

LES INHIBITEURS DE L'ENZYME COX2

Ces médicaments appelés coxib sont utilisés dans le traitement des douleurs et des rhumatismes. Cette enzyme est impliquée dans l’inflammation et dans les phénomènes conduisant à la cancérisation, de nombreuses études testent ces médicaments dans une grande variété de cancers. Des essais thérapeutiques sont en cours dans le traitement des formes évoluées de cancers du pancréas qui testent le celecoxib (Celebrex™). 

L’IMMUNOTHÉRAPIE CIBLÉE

Les résultats des études sont, pour le moment, décevants.

Mise à jour

10 novembre 2023