Effets indésirables des traitements
De la chirurgie
La chirurgie peut provoquer des douleurs à court terme et le plus souvent une sensibilité de la zone opérée. Toute chirurgie implique la possibilité d'une réaction à l'anesthésie utilisée au cours de l'intervention.
Les effets secondaires possibles comprennent l'infection de la plaie opératoire et l'hématome (accumulation de sang dans la plaie). Rarement, la chirurgie peut se compliquer d'infection générale, de retard de cicatrisation, de saignements importants. Les patients qui ont précédemment rencontré un de ces problèmes doivent le dire aussitôt à leur médecin ou à leur infirmière.
Le curage ganglionnaire peut se compliquer d'hémorragie et d'un écoulement lymphatique. Exceptionnellement, celui-ci peut entraîner une seconde intervention.
De la chimiothérapie
Les effets secondaires temporaires, les plus fréquents sont : la baisse du nombre de cellules sanguines, la fatigue, la perte de cheveux, les nausées et les vomissements, la perte d'appétit, et les aphtes (mucite). Les modifications du cycle menstruel peuvent être temporaires ou permanents.
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De l'immunothérapie
GLOBALEMENT
Les principales toxicités des deux classes de médicaments sont assez similaires, néanmoins, les anti-PD1/anti-PD-L1 seraient mieux tolérés. Les mécanismes supposés comme étant impliqués dans la survenue des IRAEs (Immune-Related Adverse Events) sont :
- Une activité accrue de l’activité "T "cytotoxique contre des antigènes présent à la fois à la surface des cellules tumorales et du tissu sain responsable de l'atteinte cardiaque (myocardite), ou du vitiligo*.
- L’augmentation du taux d’anticorps préexistants (atteinte thyroïdienne) ou des cytokines pro-inflammatoires (atteinte digestive)
- Une inflammation induite par une activation excessive du complément secondaire à la liaison entre l'inhibiteur du checkpoint et checkpoint immunitaire exprimé par le tissu sain (liaison anti-CTLA-4/CTLA-4 dans l’atteinte hypophysaire).
LES EFFETS INDÉSIRABLES D'ORIGINE IMMUNOLOGIQUE
Du fait de leur mode d'action, ces médicaments sont associés le plus souvent à des effets indésirables d’origine immunologique potentiellement graves et parfois imprévisibles. Ils peuvent survenir dès l’instauration de l’immunothérapie et jusqu’à plusieurs mois après la fin du traitement. Leur gestion implique, souvent, la mise en œuvre, paradoxale, d'un traitement immunosuppresseur.
L’activation immunitaire associée à ces traitements entraîne une perte de tolérance immunitaire qui ne se limite pas à la tumeur, avec l’apparition de manifestations inflammatoires, pouvant toucher tous les organes.
Les effets secondaires en relation avec l'activation des lymphocytes T.
On target & Off target !
Lorsque la réponse cellulaire (lymphocyte T) est dirigée vers les antigènes tumoraux, on parle alors d'effets secondaires "on target" affectant la tumeur (effet recherché) mais, aussi parfois, les tissus sains "off target" (effet indésirable).
Néanmoins, peut émerger une réaction contre des antigènes non tumoraux "off target" pouvant aboutir à l'émergence d'auto-anticorps (anticorps dirigés contre ses propres cellules) et la libération d'auto-antigènes.
La libération de cytokines (interféronγ ou interleukine 17 -IL17)
Ces effets sont variables et sont prévenus par des prémédications spécifiques. Ils sont potentiellement graves et parfois imprévisibles. Ils peuvent survenir dès l’instauration de l’immunothérapie et jusqu'à plusieurs mois après la fin du traitement. La gestion de ces effets secondaires repose souvent sur la prescription d’un traitement immunosuppresseur.
EN PARTICULIER.
Les effets secondaires les plus souvent rencontrés avec cette classe de médicaments sont :
- Les manifestations dermatologiques (rash, prurit, vitiligo)
- Les problèmes endocriniens (thyroïdite, plus rarement hypophysite)
- Les troubles digestifs (colite), hépatiques (hépatite)
- Les toxicités pulmonaires (pneumopathie)
- Les effets indésirables rhumatologiques (arthrite, pseudo-polyarthrite, syndrome sec, plus rarement myosite)
Des effets indésirables plus rares rapportés :
- Neurologiques (encéphalite, méningite, neuropathie)
- Rénaux (néphrite tubulo-interstitielle)
- Cardiologiques (myocardite)
- Ophtalmologiques (uvéite)
- Hématologiques (cytopénies auto-immunes)
- Systémiques (vascularite, connectivite)
Ils peuvent survenir à tout moment au cours du traitement, quelques jours seulement après la première perfusion, ou parfois une année après la fin du traitement.
Les symptômes cutanés (rougeurs et démangeaisons par exemple) sont les effets secondaires les plus fréquents liés aux anti-CTLA-4 et aux anti-PD-1/PD-L1,
Les symptômes gastro-intestinaux, notamment la diarrhée, apparaissent plus fréquemment avec les anti-CTLA-4.
Les symptômes pulmonaires et les troubles de la thyroïde apparaissent plus fréquemment avec les anti-PD-1/PD-L1.
LEUR PRISE EN CHARGE
Un effet indésirable de ce type de grade 1 ne nécessite qu'une simple surveillance avec, si nécessaire, un traitement symptomatique. À partir d’un grade 2, une corticothérapie pourra être proposée, avec de fortes doses.
Pour les grades 3 et 4 un arrêt (temporaire ou définitif) du traitement s'impose souvent.
INFLUENCE DE LA FLORE INTESTINALE (MICROBIOTE)
Dans des travaux récents, une analyse du microbiote intestinal de patients a révélé que la présence de la bactérie Akkermansia muciniphila était associée à une meilleure réponse thérapeutique à une immunothérapie par anti-PD1.
Une supplémentation orale avec Akkermansia muciniphila après transplantation de microbiotes fécaux avec des fèces de patients non répondeurs, a restauré l’efficacité du blocage de PD1.
* Vitiligo = maladie de la peau qui se caractérise par des taches blanches (dépigmentation) qui apparaissent et s'étendent sur n'importe quelle partie de la peau. Ce défaut pigmentaire atteint surtout le visage, les extrémités, les articulations et les zones de frictions.