Thérapies ciblées

La voie de RAS-RAF-MEK-ERK

RAS-RAF-MEK-ERK
La voie de MAPK se nomme plus exactement la voie de RAS-RAF-MEK-ERK. C'est une voie de transduction essentielle intracellulaire qui module la prolifération cellulaire et de la survie cellulaire.
Elle comprend trois kinases : RAF, MEK et ERK/MAPK, qui transmettent par le biais de phosphorylations en cascade les signaux émis par la petite GTPase RAS. Cette dernière est elle-même activée par des récepteurs membranaires, le plus souvent des récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK), en réponse à des signaux extracellulaires de prolifération, de différenciation ou de survie cellulaire.
Elle est constitutionnellement hyperactivée dans environ 30 % de cancers. On parle alors d'addiction oncogénique.
Deux enzymes, des kinases, dans cette voie, la BRAF et la MEK jouent des rôles essentiels dans le développement du cycle cellulaire.

MUTATIONS DE BRAF 
Il y a trois gènes humains de RAF : ARAF, CRAF-1, et BRAF. Les gènes de RAF codent des protéines de kinase de sérine et de thréonine en aval de Ras dans cette voie.

BRAF
C'est un gène normal de la cellule (B-Raf proto-oncogène) situé sur le chromosome 7. Il code la protéine B-RAF. Elle est impliquée dans la voie de transduction intracellulaire RAS/MAPK, qui contrôle l'accroissement cellulaire et la division. , qui est impliquée dans la transduction du signal à l'intérieur des cellules.
BRAF est une serine-thréonine kinase de la voie des MAP kinases. 

BRAF & CANCERS 
Cette enzyme est activée de façon constitutive dans de nombreux cancers tels que le cancer papillaire de la thyroïde, les cancers des ovaires, des voies biliaires, les cancers colorectaux, les cancers du poumon à petites cellules et la leucémie à tricholeucocytes. On parle d'addiction oncogénique.
Plus de moitié des mélanomes ont une mutation BRAF siégeant principalement sur le codon 600 .

Le vémurafénib et le dabrafénib bloquent la forme mutée de BRAF, et le trametinib bloque MEK.

Cellules de mélanome - récepteur tyrosine kinase
⇓
RAS
⇓
BRAF^V600E (muté) ⇒ Blocage par vémurafinib ou darbrafenib
⇓
MEK  ⇒ Blocage par le tranfenib
⇓
ERK
⇓
Arrêt de la survie et prolifération

LE VEMURAFENIB (ZELBORAF™)

LE MEDICAMENT

Il est actif par voie orale qui a pour cible une protéine produite par le gène mutant BRAF V ^600E . Il cible aussi une enzyme, la BRAF kinase, constitutivement activée dans plus de 50 % des mélanomes, de manière très sélective.  En arrêtant la production de cette protéine, le médicament bloque les voies de transduction intracellulaires qui aboutissent à la prolifération des cellules tumorales.
Il faut savoir que cette "médecine personnalisée ou de précision" ne s'appliquera qu'aux patients porteurs de cette mutation, soit environ la moitié des malades atteints d'un mélanome métastasé.
Chez les malades présentant un mélanome avancé avec une mutation BRAF V ^600E , ce médicament, à la dose de 960 mg par jour, a été comparé à la dacarbazine. Par rapport à ce médicament standard, le vemurafenib augmente significativement la survie et le temps sans rechute.

EN PRATIQUE

Zelborat™  est indiqué, en monothérapie chez les patients adultes souffrant de mélanome métastatique ou non résécable à gène BRAF présentant la mutation V600 confirmée par un test validé.
La dose est de 960 mg (soit quatre comprimés) en deux prises. Le médicament doit être continué jusqu'à progression éventuelle de la maladie.
Les effets secondaires les plus fréquemment sont : la photosensibilité, des carcinomes cutanés épidermoïdes chez 12 % des patients, des kérato-acanthomes chez 8 % des patients, des arthralgies, une asthénie et des rashs cutanés. Une surveillance ophtalmologique est préconisée.

LE DaBRAFENIB (TAFINLAR™)

LE MEDICAMENT

C'est le second inhibiteur de BRAF, actif par voie orale, à être homologué aux États-Unis et en Europe pour le traitement des mélanomes avancés.
L'homologation du dabrafenib s'appuie sur les résultats de l'essai de phase 3 "BREAK" mené chez 250 patients souffrant de mélanomes métastatiques positifs pour la mutation BRAF ^V600 en première ligne.
L'essai a montré que le dabrafenib améliore significativement la survie sans progression comparé à la chimiothérapie classique à la dacarbazine.

EN PRATIQUE

Tafinlar™ est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation BRAF ^{V60 0}
La dose est de 150 mg (deux gélules de 75 mg) deux fois par jour, soit une dose quotidienne totale de 300 mg.
Le traitement doit être poursuivi tant que le patient en tire un bénéfice ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable.
Les effets secondaires les plus sévères, bien que rares, sont les carcinomes épidermoïdes de la peau, des poussées de fièvre et des augmentations de la glycémie nécessitant des changements d'antidiabétiques ou l'instauration de traitements antidiabétiques.
Les plus bénins mais aussi les plus fréquemment rapportés sont une hyperkératose, des maux de tête, de la fièvre, des douleurs articulaires, des tumeurs cutanées non cancéreuses, une alopécie, et un syndrome pieds-mains.

Les effets indésirables des médicaments ciblant le BRAF

Les inhibiteurs de MEK

TRAMETINIB (MEKINIST™ )

C'est un inhibiteur sélectif de MEK1 et de MEK2 (Mitogen-activated Extracellular-signal-regulated Kinase) actif par voie orale. La protéine MEK est une enzyme (kinase) située en aval de BRAF dans la voie des MAP kinases.
Il est indiqué pour le traitement des mélanomes avancés ou métastatiques dont les tumeurs expriment les mutations BRAF ^V600E et ^V600K .
La posologie quotidienne est de 2 mg en prise unique. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à une éventuelle progression de la maladie.
Le médicament est raisonnablement toléré. Les principales toxicités sont cardiaques, rétiniennes, pulmonaires et cutanées.

COBIMETINIB COTELLIC™

Il est indiqué en association au vemurafenib dans le traitement des patients adultes atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation BRAF^V600
La dose recommandée est de 60 mg (soit 3 comprimés à 20 mg) une fois par jour pour un cycle de 21 jours. 

L’ASSOCIATION D'UN INHIBITEUR DE BRAF ET D'UN INHIBITEUR DE MEK

POURQUOI ?

L'objectif  de cette association est double, d'une part pour tenter de réduire les mécanismes de résistance aux BRAF inhibiteurs, et d'autre part de limiter le risque de cancer secondaire, en particulier de cancer épidermoïde de la peau.

L’association dabrafénib + tramétinib
Dans deux essais de Phase 3 (COMBI-D et COMBI-V), l'association à mis évidence un bénéfice en termes de survie sans progression, de survie globale et de taux de réponses. Avec 60 % de réponses dont 10 à 18 % de réponses complètes, cette association est homologuée pour le traitement des adultes atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation BRAF V600.
Les patients de cette étude on été suivis 10 ans. Le traitement adjuvant par dabrafenib plus trametinib est associé à une meilleure survie sans rechute et à une survie sans métastases à distance plus longue qu’avec les traitements conventionnel chez les patients atteints d'un mélanome de stade III réséqué, ainsi qu’une amélioration de la survie.

L'association Zelboraf™ (vémurafénib) + Cotellic™ (cobimétinib) 
Dans un essai de Phase 3, l'association à mis évidence un bénéfice en termes de survie sans progression, de survie globale et de taux de réponses.
Cette association est homologuée pour le traitement des patients adultes atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation BRAF^V600 . Elle aussi indiquée comme traitement adjuvant. Des essais ont montré une efficacité en traitement néoadjuvant de l'association en termes de temps sans progression de la maladie.

LA TOLÉRANCE DES ASSOCIATIONS

Les effets secondaires rapportés ont été, pour les deux types d'association, digestifs, cutanés, oculaires, élévations en règle asymptomatique des enzymes musculaires. La survenue de carcinomes épidermoïdes de la peau a été plus faible dans le groupe association.

DEMAIN

Les premiers résultats d'études portant sur l'association de ces thérapies ciblées et l'immunothérapie semblent favorables en cas de rechute ou de résistance au traitement. 
L'étude DREAMseq teste l'association dabrafenib/trametinib suivie par une double immunothérapie ipilimumab/nivolumab or ipilimumab/nivolumab suivi par dabrafenib/trametinib pour le traitement de mélanomes au stade III–IV BRAFV600
Une seconde étude test un traitement de maintenance d'une association BRAF/MEK inhibiteur (vemurafenib/cobimetinib) suivie d'une immunothérapie par un anti-PD-L1 (atezolizumab) apprès un traitement initial par BRAF/MEK inhibiteur ou la séquence inverse.

Mise à jour

20 juin 2024