L'immunothérapie
Les anticorps monoclonaux
DÉFINITIONS
Un anticorps
C’est une protéine fabriquée par votre organisme pour combattre l’infection.
Un anticorps est une molécule qui reconnaît spécifiquement une autre molécule, l'antigène. Normalement, le système immunitaire produit des anticorps dirigés contre les bactéries et les virus. Lorsqu’un anticorps reconnaît une substance étrangère à l’organisme (un antigène), il s’attache à cette substance et avec l’aide aide de votre système immunitaire la détruit. De plus, il est connu depuis longtemps que les cellules de certains cancers portent des antigènes mais les malades atteints de cancer ne produisent pas d'anticorps efficaces contre ceux-ci
Un anticorps monoclonal
C’est une substance créée par les scientifiques pour reconnaître des substances précises étrangères à l’organisme et les détruire. Ces anticorps sont spécifiques d’une protéine pour la quelle ils ont été construits. Depuis quelques années on sait produire industriellement des anticorps très purs et très spécifiques d’un seul antigène, d’où le terme d’anticorps monoclonal.
DES MOLÉCULES EN COURS DE DÉVELOPPEMENT
CD20 COMME CIBLE
L'ublituximab
C'est un anticorps ciblant le CD20, comme le rituximab. En étude de Phase 2, les investigateurs ont observé un taux de réponse de 95%.
Cette molécule est en Phase 3 de développement dans les formes réfractaires de la maladie en association avec l'ibrutinib.
Gazyva™ (obinutuzumab)
C'est aussi un anticorps ciblant le CD20, comme le rituximab qui vient d'être homologué en association avec le chlorambucil. Il l'est aussi pour le traitement du lymphome folliculaire en association avec la bendamustine.
LES AUTRES CIBLES
LymphoCide™ (épratuzumab - hLL2, E-mab)
L’épratuzumab est un anticorps monoclonal ciblant le CD22 que l’on retrouve à la surface des lymphocytes normaux et sur ceux des LLC.
Les premières études de phase II ont montré des résultats intéressants chez des maladies présentant des formes peu évoluées la maladie.
Remitogen™ (apolizumab - Hu1D10)
L’apolizumab est un anticorps monoclonal humanisé bâti à partir d’une immunoglobuline IgG1 qui cible une variante du complexe majeur d’histocompatibilité de classe II, dénommé HLA-DRb. Cette molécule est présente sur la plupart des lymphocytes B malins, y compris dans la LLC.
Des études de phase I on permit d'établir la dose de 3 mg/kg par voie intraveineuse trois fois par semaine.
L’apolizumab induit l’apoptose des cellules de LLC in vitro . Parallèlement à cette apoptose, l’existence d’une phosphorylation soutenue des signaux de transduction intra-cellulaire (Akt) observée in vivo , suggère que l’apolizumab pourrait également soutenir la survie cellulaire.
Compte tenu du double effet sur l’apoptose et la survie, cette molécule est en Phase-II de développement et est testé en association avec une chimiothérapie.
Mieux contrôler le passage à un syndrome de Richter...
TISELIZUMAB
Une étude récemment publié à montré que l'association de tislelizumab, an inhibiteur des points de contrôle PD1 associé à un inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton, zanubrutinib est stratégie thérapeutique permettant de stopper la transformation d'une LLC en un syndrome de Richter.
BLINATUMOMAB
C'est un anticorps monoclonal bispécifique CD3 et CD19 (bi-specific T cell engager BiTE), qui reconnait un antigène sur la cible tumorale et le CD3 sur les lymphocytes T. Cette immunothérapie s'est révélée efficace, elle aussi, dans la prise en charge du syndrome de Richter.
La radio-immunothérapie
LE PRINCIPE
C'est un traitement qui pourrait être appliqué après un échec ou une résistance au Rituxan™. Ces anticorps monoclonaux conjuguent l'utilisation d'un anticorps monoclonal et d’un traceur radioactif. En pratique, le patient reçoit d'abord l'anticorps monoclonal seul, puis de nouveau le même médicament avec le traceur radioactif.
LE ZEVALIN™
En plus de leurs application dans le traitements des lymphomes de bas grades des essais thérapeutiques dans la « LLC » évaluent l’intérêt de l’Y-90 ibritumomab tiuxetan (Zevalin™) qui est anticorps monoclonal murin (mab) dirigé contre le CD20 et une partie de l’immunoglobuline G1 kappa exprimés par lymphocytes B et combiné à l’yttrium-90.
Les anticorps conjugués à une immunotoxine
LE PRINCIPE
Des protéines de fusion et des immunotoxines ont été développées récemment pour traiter les lymphomes et les « LLC ».
PRODUITS EN COURS DE DÉVELOPPEMENT
L’Ontak™ (denileukin diftitox)
Le denileukin diftitox est une protéine de fusion composée de la partie active de la toxine diphtérique fusionnée avec de l’interleukine humaine, IL-2. Ce médicament, déjà commercialisé pour le traitement des lymphomes cutanés à cellules « T », est en cours d’évaluation dans la LLC à la dose de 9 à 18 kg/jour, 5 jours toutes les 3 semaines.
Le BL-22 [Anti-CD22 (Fv)-PE38]
Le BL-22 est une immunotoxine bâtie à partir de l’exotoxine A secrétée par le Pseudomonas , une bactérie, qui est liée à un anticorps ciblant le CD22 exprimé à la surface des lymphocytes malins. Les premiers résultats, avec cette immunotoxine, semblent très prometteurs. Ce médicament n'est plus en développement actuellement.
Les récepteurs antigéniques chimériques (CAR)
LE PRINCIPE
Ce sont des molécules artificielles qui, lorsqu'elles sont présentes à la surface des cellules immunitaires effectrices, comme les lymphocytes T, permettent à ces dernières de reconnaître un antigène sélectionné et de déclencher l'élimination des cellules qui portent cet antigène sur leur surface (cellules cibles).
LA MISE EN ŒUVRE
Elle consiste à prélever des cellules T puis à les reprogrammer en cellules tueuses de cellules tumorales. Pour cette reprogrammation, on fait appel à un vecteur qui est un virus.
Le virus utilisé est un retrovirus appartenant à la famille des lentivirus dérivé du VIH (GeMCRIS 0607-793) qui est inactivé inactivé.
Au terme de techniques in vitro de recombinaisons et programmations génétiques, ce vecteur va coder pour un anticorps, dénommé récepteur antigénique chimérique (CAR). Celui-ci s’exprime à la surface des lymphocytes T et il est conçu pour se lier à la protéine antigénique CD19 des cellules B. Ces cellules T modifiées exprimant l’anticorps CAR19 sont alors infusées chez le patient atteint de leucémie ou de lymphome à cellules B réfractaire.
LES PREMIERS RESULTATS AVEC LISOCABLAGENE MARALEUCEL
Le lisocabtagene maraleucel
C'est une thérapie par cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T) ciblant le CD19
Ce traitement a été évalué dans plusieurs essais cliniques portant sur des LLC en rechute ou réfractaires..
Essai TRANSCEND CLL 004
Le taux de rémission complète ou de rémission complète avec récupération incomplète de la NFS traités par 100×106 cellules T CAR+ a été de 18 % avec un taux de réponse complète de 47 %.
La survie médiane sans progression fut de 18 mois.
Les effets indésirables
- 10 (9 %) patients ont présenté un syndrome de libération de cytokines de grade 3
- 21 (18 %) ont eu une neurotoxicité de grade 3 et 1 (1 %) une neurotoxicité de grade 4.
Mise à jour
16 août 2024