Selon le stade de la maladie

La maladie est asymptomatique...

EN CAS DE GAMMAPATHIE MONOCLONALE (MGUS )

Il n’y a ce jour aucune preuve scientifique qu’un traitement à ce stade puisse être bénéfique. Des études récentes, avec le thalidomide, pourraient nuancer ce propos.

EN CAS DE MYÉLOME ASYMPTOMATIQUE

Lorsque l’IRM vertébrale est normale...
On propose, en général, une simple surveillance sans traitement pour les malades ne présentant pas de symptômes. Cette phase dure deux ans environ.
Lorsque le taux de l'immunoglobuline monoclonale est faible (< 30 g/l), protéinurie de Bence-Jones < 0,5 g/j) et qu'il n'y a pas de lésions osseuses à la radiographie, cette phase peut être étendue à 5 ans.

Dans les autres cas
Le délai avant traitement est plus court chez les malades présentant des lésions osseuses décelées par IRM vertébrale. Un traitement est aussi à envisager devant l'apparition d'un symptôme ou une modification des données biologiques. Il peut s’agir d’une augmentation de plus de 25 % du pic de globuline, évaluée par électrophorèse des protéines ou d’une augmentation de la protéinurie.

EN CAS DE PLASMOCYTOME SOLITAIRE

Lorsque la maladie est localisée, il est habituel de parler non pas de myélome mais de plasmocytome solitaire, osseux ou extra osseux.
La radiothérapie constitue alors le principal traitement. La dose habituelle est de 45 Gy. 
Le suivi du traitement consiste en la surveillance de l'évolution de l'immunoglobuline monoclonale. Sa disparition représente une condition nécessaire pour une guérison. À l'inverse, sa persistance doit faire rechercher des localisations méconnues.

Les nouveaux critères de malignité

Les myélomes symptomatiques

L'indication de traiter repose sur l’existence de symptômes cliniques ou d’une atteinte d’organe définie par au moins une des anomalies suivantes (critères CRAB). Les traitements du myélome multiple font appel aux :

• Alkylants : melphalan (Alkeran™), cyclophosphamide (Endoxan™)
• Inhibiteurs du protéasome : bortézomib (Velcade™),  carfilzomib, ixazomib 
• Immunomodulateurs (IMID) : thalidomide, lenalidomide (Revlimid™), pomalidomide
• Anticorps monoclonaux : daratumumab, elotuzumab
• Corticoïdes : dexaméthasone, prednisone
• Autogreffes de cellules souches, dans certains cas pour les sujets jeunes

Myélome symptomatique pour les patients de moins de 65 ans éligibles à une greffe

LE PRINCIPE

Le traitement se fait en trois étapes successives et sa durée est d’environ 6 mois. Il comprend trois phases :

• Une chimiothérapie d'induction dont l'objectif est de diminuer la masse tumorale
• Un prélèvement de cellules souches hématopoïétiques autologues dans le sang en vue d’une autogreffe
• Une intensification thérapeutique suivie de la réinjection des cellules souches hématopoïétiques
   

PREMIÈRE ÉTAPE : LA CHIMIOTHÉRAPIE D'INDUCTION

L’objectif du traitement d’induction
C'est d’améliorer les symptômes du patient, de diminuer la masse tumorale du myélome afin d’augmenter le taux de réponses complètes (RC) après ACSH et de diminuer l’infiltration médullaire par les plasmocytes afin d’améliorer la qualité du greffon autologue.

Comment ?
Quatre à six cures d'un triplet à base de bortézomide

• "VTD" (bortézomib, thalidomide et dexaméthasone) est maintenant le traitement standard car il est plus efficace que le classique triplet "VAD" (vincristine, doxorubicine et dexaméthasone). Trois ou quatre cures sont nécessaires.
• "VRD ou VDex" (bortézomib, lénalidomide et dexaméthasone ) est une option aussi efficace
   

Les alternatives au protocole "VTD"
Ce sont d'autres triplets comme le "VCD" (bortézomib, cyclophosphamide et dexaméthasone).
D'autres alternatives possibles sont le VD (bortézomib + déxaméthasone) et le RD + lénalinomide + dexaméthasone.

En pratique...
Les patients reçoivent en général quatre à six cycles du traitement d’induction avant la collecte de cellules souches hématopoïétiques et l’ACSH.
Si le traitement initial n'est pas suivi d'intensification avec autogreffe, il peut être suivi d’une thérapie de maintenance avec le thalidomide ou d'un traitement d'entretien avec le même protocole.

DEUXIÈME ÉTAPE : LE PRÉLÈVEMENT DES CSH

Un prélèvement de cellules souches hématopoïétiques dans le sang est réalisé en vue d’une autogreffe.
Les cellules souches hématopoïétiques sont ensuite prélevées dans le sang périphérique par une ou deux cytaphérèses après stimulation par G-CSF ( Granulocyte-Colony Stimulating Factor ) ou cyclophosphamide + G-CSF.

TROISIÈME ÉTAPE : INTENSIFICATION THÉRAPEUTIQUE AVEC AUTOGREFFE

Le traitement intensif avec de fortes doses de melphalan
L'existence d'un effet dose sur la chimiosensibilité des cellules myélomateuses est à l'origine de l'utilisation des fortes doses de melphalan (Alkéran™). Sur ce principe, on utilise des doses allant de 140 à 200 mg/m² d’Alkéran™.
L'aplasie consécutive au traitement par melphalan à forte dose est profonde et dure environ 30 jours et peut être responsable de complications. Pour pouvoir supporter cette chimiothérapie intensifiée, on a recours à l’autogreffe de moelle.
Ce traitement permet d’obtenir des résultats positifs dans plus de 70 % des cas dont plus de 25 % de rémissions complètes.

La double autogreffe tandem avec le melphalan

L'induction
La chimiothérapie repose sur 3 cures de VAD (Vincristine (Oncovin™) 0.4 mg IV + Adriamycine 9 mg/m² IV en continu + Dexaméthasone (Soludécadron™) 40 mg en IV) administrées de J1 à J4 de chaque cycle.
Ces trois cures sont suivies de cyclophosphamide (Endoxan™) à forte dose pour recueillir un greffon autologue.

Ensuite...
A cette phase d’induction, succèdent des cures d'EDAP (étoposide, dexaméthasone, adriamycine et cisplatine) et une double autogreffe , la première par deux fois 100 mg/m² de melphalan et la deuxième 3 à 6 mois après par 200 mg/m² de melphalan.
Cette technique pourrait augmenter la durée de rémission chez les malades n’ayant pas de critères biologiques de mauvais pronostic comme une augmentation du taux de la bêta-2 microglobuline dans le sang ou des anomalies du chromosome 13.

L’ALLOGREFFE DE MOELLE OSSEUSE

Ce n’est pas un traitement de première intention mais elle permet de guérir du myélome multiple.
Cette technique de traitement est réservée aux patients de moins de 55 ans ayant un donneur HLA identique.
Cette procédure est très lourde et n’est pas exempte de complications.
L’interféron alpha-2, utilisé en traitement d’entretien (à la dose de 3 millions 3 fois par semaine) après l’obtention d’un plateau par chimiothérapie, permettrait de prolonger la durée sans rechute.

LA CONSOLIDATION

L’objectif d’un traitement de consolidation après une ACSH est d’améliorer encore la réponse au traitement en augmentant la profondeur de la réponse obtenue après autogreffe. Cependant, ce traitement avoir toxicité limitée et pouvoir être administré pendant une durée limitée.
Des études ont montré le bénéfice de l’utilisation de deux cycles de VTd de consolidation (d = dexaméthasone 40 mg per os par semaine) avec une diminution significative du taux de rechute par rapport aux patients n’ayant pas de consolidation. 
Une autre étude utilisant le bortézomib en monothérapie (vingt doses pendant vingt et une semaines) chez des patients n’ayant jamais reçu de bortézomib est, elle aussi, en faveur de la consolidation.

TRAITEMENT DE MAINTENANCE

Il est de plus en plus proposé avec le Revlimid™ à la dose de 10 mg/J, 21 sur 28 jours, pendant 2 ans soit 26 cycles.

Myélome symptomatique pour les patients non candidats à une greffe de moelle osseuse

VOUS N'ÊTES PAS REDEVABLE D'UNE GREFFE, POURQUOI ?

Vous êtes dans cette situation si vous êtes âgé de plus de 65 ans, si vous êtes fatigué ou si vous avez déjà reçu du melphalan qui empêchera une bonne croissance du greffon. Les objectifs du traitement sont le contrôle de la maladie par l'obtention de la meilleure réponse possible adaptée à la toxicité des médicaments.

DEUX SCHEMAS DE TRAITEMENT 

• Les schémas à base de médicaments alkylants
  • MPT : melphalan-prednisone-thalidomide oral
  • MPV : melphalan-prednisone-bortézomib (Velcade™ sous-cutané)
  • VMP-Thalidomide
  • MPR-R : melphalan-prednisone-lenalidomide en induction suivi par lenalidomide en maintenance
  • CTD : cyclophosphamide, Thalidomide, Dexaméthasone
• Les schémas sans médicaments alkylants
  • Thalidomide-Dexaméthasone (Thal-Dex)
  • Revlimid™- Dexaméthasone (ReDex)
  • Velcade™-Dexaméthasone (VelDex)
     

Ces traitements sont administrés tous les 28 jours.
La durée du traitement peut être soit fixe, 12 cures, voire moins, soit jusqu’à l’obtention d’une phase de plateau stable (généralement après plusieurs cycles) soit durer entre 12 et 18 mois.
En principe, le traitement est arrêté au plateau et éventuellement repris en cas de rechute intervenant plus de 6 mois après l’arrêt.

Le protocole MPT

Il est associé à un traitement anticoagulant pour prévenir les thromboses. Le thalidomide est actif par voie orale et la dose de départ est de 200 mg qui est, par la suite, augmentée à 400 mg par jour.
Les effets secondaires sont une augmentation du risque de faire des phlébites et des problèmes neurologiques (neuropathies sensitives).

Le protocole MPV

Cette option comprend l’utilisation du bortézomib (Velcade™) qui est un médicament qui bloque le protéasome qui est une sorte d’usine de retraitement des protéines à l’intérieur des cellules.
C’est un médicament actif par voie intraveineuse à la dose de 1,3 mg/m² administrée maintenant une fois par semaine, deux semaines sur trois.
Ses principaux effets secondaires, par ordre de fréquence, sont hématologiques (thrombopénie, neutropénie), neurologiques (neuropathie périphérique), généraux, avec une grande fatigue et digestifs (nausées, diarrhée).

LES ALTERNATIVES

D'autres protocoles récents proposent des traitements plus intensifs à base de melphalan à dose importante mais adaptée à l'âge sous couvert de l'administration de cellules souches hématopoïétiques (CSH). Plusieurs protocoles de chimiothérapie lourde sont envisageables et peuvent être bénéfiques, même dans les stades avancés de la maladie, comme les stades III :

• VMCP : Vincristine + Melphalan (Alkéran™) + Cyclophosphamide (Endoxan™) + Prednisone
• VBAP : Vincristine, BCNU (carmustine), Adriamycine™ (doxorubicine), Prednisone
• VAD : Vincristine + Adriamycine™ (doxorubicine) en perfusion continue + Dexaméthasone.
   

 LES TRAITEMENTS SYMPTOMATIQUES

De l'hypercalcémie
Une hyperhydratation et un traitement pour lutter contre l'hypercalcémie. Elle est très importante pour éviter des complications comme le syndrome de lyse tumorale.

Des atteintes osseuses
Un traitement à base de bisphosphonates (clodronate, pamidronate et zolédronate) , sera systématiquement prescrit en cas de compression médullaire ( moelle épinière) ou une radiographie montrant une destruction des os (lésions lytique) en rapport avec la maladie qu’elle soit symptomatique ou non. Le traitement pourra être poursuivi pendant 2 ans.Quand les antalgiques ne suffisent plus pour soulager la douleur, il peut être fait appel à des techniques de consolidation.
La cimentoplastie est une technique permettant de stabiliser, à l'aide d'un ciment injecté, une vertèbre fracturée ou tassée. L’injection se pratique sous contrôle radiologique pour éviter une fuite extra-vertébrale du ciment. La chaleur émise par le ciment détruit les fibres nerveuses apportant aux patients un soulagement immédiat et durable de la douleur.
La vertébroplastie est préconisée pour corriger la déformation du corps vertébral. Cette technique est pratiquée sous anesthésie générale ou locale. Cette nouvelle technique permet de redonner à la vertèbre un volume normal en gonflant un ballonnet à l’intérieur du corps vertébral. Ce gonflement va créer une cavité dans la vertèbre qu’il convient ensuite de combler avec un ciment à haute viscosité injecté sous faible pression. Les fuites extra-vertébrales sont donc limitées.

De l'anémie
De l’érythropoïétine (EPO) pourra être utilisée pour traiter une anémie symptomatique.

Les protocoles de traitements

En cas de rechute

LORS DE LA PREMIERE RECHUTE

La reprise du même traitement peut engendrer une nouvelle réponse, si le délai entre l’arrêt du traitement et la reprise évolutive, est relativement long.
Pour les patients encore sensibles au lenalidomide, les associations triples daratumumab - lenalidomide - dexaméthasone et carfilzomib - lenalidomide - dexaméthasone sont l'option raisonnable.
Pour les patients réfractaires au lenalidomide, l'association pomalidomide - bortezomib - dexaméthasone est la meilleure option.
Les nouveaux protocoles, daratumumab - carfilzomib - dexaméthasone et isatuximab - carfilzomib - dexamethasone, sont des options récentes qui ont complétées la panoplie thérapeutique.

AU DELÀ DE LA PREMIERE RECHUTE

Des options thérapeutiques sont encore efficaces comme le selinexor et le belantamab mafodotin, récemment approuvés.
Le venetoclax est également recommandé chez les patients avec t(11 ;14) ou forte expression de BCL2.

Les traitements de troisième ligne
L'association PomDex (Pomalidomide - Dexaméthasone) est une option ainsi que le protocole Ixazomib – Revlimid - Dexamethasone.
L'association toute récente, Panobinostat – Bortezomib - Dexaméthasone est un nouveau protocole efficace, de même l'association Elotuzumab – Revlimid- Dexaméthasone.
Le daratumab (Darzalex™) est un anticorps monoclonaux ciblant la CD38 (une protéine fortement exprimée à la surface des cellules de myélome multiple) et est homologué pour le traitement des patients atteints d’un myélome multiple ayant déjà reçu au moins trois traitements antérieurs

LES FORMES À PRONOSTIC RÉSERVÉ

Il s’agit des myélomes dont le taux sanguin de béta-2 microglobuline est élevé et lorsqu'il existe une délétion du bras long du chromosome 13.
Des traitements plus lourds, peuvent être proposés ainsi que des allogreffes à conditionnement atténué, s’il existe un donneur compatible dans la famille.

LA RADIOTHÉRAPIE LOCALISÉE

C’est un traitement palliatif, en cas de des douleurs résistantes à la chimiothérapie, ou lorsqu’il existe un risque de fracture d’une lésion osseuse.
La radiothérapie peut aussi être utilisée pour traiter une compression de la moelle épinière (compression médullaire). Dans ce cas, l'irradiation doit être précédée d'une intervention neurochirurgicale sur la colonne vertébrale (laminectomie).
L'hémi-irradiation corporelle totale en deux temps est proposée par certaines équipes, chez des malades réfractaires ou en rechute après chimiothérapie.

Une large pharmacopée d'aujourd'hui

Résumons-nous…

Mise à jour

22 octobre 2023