La myélofibrose primitive

Parfois appelée splénomégalie myéloïde

C’EST UNE MALADIE RARE...

En France, le nombre de cas est estimé à 520 en 2018, dont 53 % survenant chez l’homme. L’âge médian des patients au diagnostic est de 70 ans.
Son étiologie est encore mal connue mais certains cas, elle peut être  secondaire aux radiations ionisantes ou aux solvants organiques (benzène). Souvent primitive, elle peut résulter de la transformation d'une maladie de Vaquez (polyglobulie) ou d'une leucémie myéloïde chronique (LMC).

C'EST UN SYNDROME MYÉLOPROLIFÉRATIF

Il fait partie du groupe des syndromes myéloprolifératifs, dits « Philadelphie négatif » (SMP Phi-) BCR-ABL1 négatif.
Il correspond à une prolifération clonale affectant certains progéniteurs hématopoïétiques précoces associée à une mutation du gène JAK2V617 F impliqué dans la production d'une enzyme, JAK2 (Janus Kinase). La lignée mégacaryocytaire, à l'origine des plaquettes est préférentiellement impliquée.
Contrairement à d'autres syndromes myéloprolifératifs, la splénomégalie myéloïde  se caractérise par une fibrose de la moelle osseuse associée à une ostéosclérose, une hyperproduction de cytokines inflammatoires contribuant aux symptômes constitutionnels et à la cachexie, une érythropoïèse inefficace, contribuant à l'anémie et une hématopoïèse extra-médullaire à l'origine de la splénomégalie et à l'hépatomégalie.

SON ÉVOLUTION

Elle est lente sur 3 à 15 ans. mais des complications comme, des accidents liés à une insuffisance médullaire : des infections à répétition, un infarctus de la rate, des crises de goutte peuvent se voir.
Au stade myéloprolifératif, la maladie ressemble à une leucémie myéloïde chronique (LMC) mais avec une hyperleucocytose modérée et une très grosse rate.
Dans un tiers des cas, cette maladie peut aussi évoluer vers une leucémie aiguë.

Critères diagnostiques OMS 2016

Le diagnostic de myélofibrose primitive avérée requiert les trois critères majeurs et au moins un des critères mineurs, retrouvé lors deux examens successifs.

Une évolution chronique et variable d'un patient à l'autre...

Les complications possibles

Une augmentation de la taille de la rate avec un risque d'infarctus splénique ou de rupture de rate
Une insuffisance cardiaque en raison d'un shunt artérioveineux
L'hypertension portale - liées aux conséquences de la maladie sur le foie car le foie sain disparaît au profit de l’hématopoïèse
Une hyperuricémie (goutte, calculs rénaux)

L'évolution

Elle peut se faire vers une diminution de toutes les lignées sanguines (pancytopénie) due à l'insuffisance médullaire, à un excès de destruction des globules dans la rate (hypersplénisme). Ce qui peut se traduire par une anémie sévère et chronique, une thrombopénie parfois, une neutropénie favorisant les infections.
La transformation en leucémie aiguë est rare et n'affecte que de 10 à 20 % des patients

SON TRAITEMENT

LE CONTEXTE

La proposition thérapeutique que l'on vous proposera sera débattue lors d'une Réunion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP).
Dans le cas général, elle consiste à limiter le risque de complications thrombo-hémorragiques, à traiter les symptômes sans vous exposer à une augmentation du risque de transformation leucémique et à prévenir le risque d’évolution hématologique sur le long terme. Dans ces maladies chroniques, la prise en compte de la fatigue et la préservation de la qualité de vie seront au centre de la proposition qui vous sera faite.

AU DÉBUT

L'abstention thérapeutique et la surveillance sont les meilleures options pour les formes asymptomatiques ou peu symptomatiques.

PAR LA SUITE...

Un traitement symptomatique des complications
Il peut être nécessaire. Il comporte alors des transfusions de sang ou de l'érythropoïétine (EPO), en cas d'une anémie ou un traitement hypo-uricémiant (allopurinol), en raison de la destruction d'un grand nombre de cellules, par la rate.
Une androgénothérapie (hormones mâles) est parfois proposée lorsque l'anémie est imputable à une insuffisance médullaire.

Une chimiothérapie
Elle peut être envisagée pour réduire une volumineuse splénomégalie ou une hyperleucocytose importante à base d'Hydréa™ ou de Purinéthol ^™ .
Une irradiation splénique est une alternative possible.

L'imatinib (Glivec™ et génériques)
Il est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs (SMD/SMP) associés à des réarrangements du gène du PDGFR (platelet-derived growth factor receptor) .

Les autres options
L'allogreffe de moelle est parfois envisagée chez des patients de moins de 55 ans. Celle-ci prolonge la survie dans plus de la moitié des cas.
La splénectomie, c'est-à-dire l'ablation de la rate, est une opération à envisager au cas par cas :

• Une importante dépendance aux transfusions de sang à répétition
• L'existence d'une grosse rate (splénomégalie) symptomatique
• La présence d'une hypertension portale (augmentation de la pression dans le système vasculaire particulier du foie; système portal)

Un manque de plaquettes sanguines (thrombopénie) sévère
 

POUR RESUMER...

Les inhibiteurs de JAK

JANUS-KINASE (JAK)

Les JAK sont des enzymes intracellulaires qui transmettent les signaux de cytokines ou de facteurs de croissance impliqués dans un grand éventail de processus cellulaires, notamment les réponses inflammatoires, l’hématopoïèse et la surveillance immunitaire. Il y a quatre JAK: JAK1, JAK2, JAK3 et TYK2.

RUXOLITINIB (JAKAVI™)

C'est un inhibiteur de JAK, actif par voie orale.
Ce médicament cible une mutation affectant le gène JAK2 et retrouvée chez 50 % des patients. A partir de cette donnée, des inhibiteurs spécifiques de la tyrosine kinase associée aux récepteurs de JAK1 et JAK2 ont été développés.
Il vient de confirmer, lors d'une étude de Phase 3, son bénéfice sur la réduction de la taille de la rate ainsi que sur la qualité de vie. Ce bénéfice se maintient au moins pendant 5 ans.
Il est indiqué dans le traitement de la splénomégalie ou des symptômes liés à la maladie chez l'adulte atteint :

• De myélofibrose primitive (appelée également myélofibrose chronique idiopathique),
• De myélofibrose secondaire à la maladie de Vaquez (polycythémie vraie)
• De myélofibrose secondaire à la thrombocytémie essentielle
   

La dose initiale est de 5 mg deux fois par jour si le taux de plaquettes est compris entre 50 000 et 100 000/mm³. Si nécessaire, une augmentation de dose par palier de 5 mg deux fois par jour au maximum, et au plus tous les 15 jours pourra être proposée.
Les toxicités sont essentiellement hématologiques, touchant surtout les lignées rouge avec anémie et plaquettaire, avec thrombopénie. Un risque plus élevé d'infections herpétiques est possible.

OMJJARA™ (MOMELOTINIB)

C'est aussi un inhibiteur sélectif des JAK1 et JAK2.
Il est indiqué dans le traitement de la splénomégalie ou des symptômes liés à la maladie, chez les patients présentant une anémie modérée à sévère et atteints de myélofibrose primitive, de myélofibrose secondaire à une polyglobulie de Vaquez ou une thrombocytémie essentielle, qui n'ont jamais reçu d'inhibiteur de Janus Kinase (JAK) ou qui ont été traités par le ruxolitinib.
La dose recommandée est de 200 mg une fois par jour.
Les effets indésirables les plus fréquents étaient la diarrhée, la thrombopénie, les nausées, les maux de tête, les sensations vertigineuses (13 %), la fatigue, l'asthénie, les douleurs abdominales et la toux. L'effet indésirable sévère le plus fréquent (≥ grade 3) est une thrombopénie (11 %).

Demain...

Vonjo™ (pacritinib)
C'est un inhibiteur oral de la deuxième génération du multikinase JAK2 et d'IRAK1 mais dépourvu d'action sur la kinase JAK1.
Il vient d'être homologué aux USA pour les formes avec un taux de plaquettes inférieur à 50 000. Il aurait l'avantage d'être utilisable en cas de thrombopénie.

Imtelstat
C'est un inhibiteur de télomérase par un blocage de la transcription de l'ARN.
Dans une étude de Phase 1/2 portant sur 22 patients atteints de myélofibrose suivis pendant 6 mois, 5 sont en rémission complète ou partielle, et 41% ont eu une réponse au traitement. Enfin, 4 patients ont vu une amélioration de leur fibrose. Il est en phase 3 de développement.

Le pronostic

Le pronostic de la maladie est intermédiaire.
La survie nette à 5 ans est de l'ordre de 50 % pour les personnes diagnostiquées entre 2010 et 2015.
Le pronostic à 5 ans est plus favorable chez les personnes les plus jeunes : 67 % à 50 ans versus 29 % à 80 ans.

Mise à jour

10 juin 2024