Les nouvelles thérapeutiques
De nouveaux TRAITEMENTS CONTRE L'ANGIOGENÈSE
POURQUOI ?
L’angiogenèse est une cible de choix pour le traitement des cancers du rein. En effet, on retrouve assez fréquemment une mutation du gène VHL qui entraîne une stimulation anormale de la prolifération des vaisseaux. De plus, les récepteurs au VEGF 1 et 2 (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR ) et ceux du PDGF-bêta sont surexprimés dans plus de la moitié des cancers du rein à cellules claires.
Des alternatives thérapeutiques en cas de maladie réfractaire sont nécessaires.
LE TREBANANIB
C'est une sorte d'anticorps monoclonal, appelé peptibody qui se lie et inhibe angiopoïétine 1 et 2 qui représente une nouvelle approche pour bloquer l'anthropogenèse.
Cette molécule est en cours d'évaluation (Phase-II) dans le traitement des formes avancées de la maladie.
HIF2 alpha inhibiteurs
LE RATIONNEL
Les protéines HIF (Hypoxia Inducible Factor) sont des facteurs de transcription impliqués dans la réponse à l’hypoxi. Ils sont responsables de la croissance des tumeurs, des métastase, et de la résistance aux traitements contre les cancers.
En cas de mutations de VHL, comme dans le syndrome de von Hippel Lindau, le VHL régulant la dégradation de HIF, la voie "HIF" est constitutivement activée et l’angiogenèse exacerbée dans les cancer du rein des patients atteints d’une maladie de von Hippel-Lindau. Bloquer cette voie de transduction apparait comme une cible logique.
LE BELZUTIFAN
C'est un inhibiteur du HIF 2 alpha. Dans une étude de Phase-II, à la dose de 120 mg par jour, les investigateurs ont rapporté un taux de réponses objectives de 49 % (36 à 52 %).
Des réponses ont aussi été notées surs les lésions pancréatiques et oculaires.
Il vient d'être homologué pour le traitement de la maladie de von Hippel-Lindau (VHL) qui nécessite un traitement pour un carcinome à cellules rénales (CCR) associé, les hémangioblastomes du système nerveux central (SNC) ou les tumeurs neuroendocrines du pancréas (TNEp).
La dose recommandée est de 120 mg par voie orale 1 fois par jour.
Les effets secondaires rapportés sont de l'anémie et de la fatigue.
LES INHIBITEURS DU FACTEUR DE CROISSANCE ÉPIDERMIQUE (EGF)
Des études sont en cours pour préciser le rôle de ces médicaments bloquant les récepteurs des facteurs de croissance cellulaire (récepteur à tyrosine kinase) dans le traitement du cancer du rein.
Le lapatinib (Tykerb™)
C'est un inhibiteur irréversible des différents types de récepteurs du facteur épidermique de croissance EGFR, actif par voie orale.
Des résultats très prometteurs avec cette nouvelle molécule ont été publiés pour le traitement des cancers du rein métastasés.
Chez les malades surexprimant l’EGFR, Tykerb™ allonge la survie des malades traités et du temps sans progression de la maladie.
Le lenvatinib (Lemvima™)
C'est un inhibiteur de la tyrosine kinase, actif par voie orale, déjà homologué pour le traitement des cancers de la thyroïde et du foie.
Un essai clinique de phase 2 portant sur le lenvatinib en association avec l'évérolimus chez des patients atteints d'un cancer du rein à cellules claires a mis en évidence une amélioration importante de la survie sans progression ( 14,6 mois contre 5,5 mois) par rapport à chaque traitement en monothérapie.
L'immunothérapie, une réalité maintenant...
MÉCANISME D’ÉVASION DES CELLULES TUMORALES DU SYSTÈME IMMUNITAIRE
PD-1 & PDL-1
La molécule de co-stimulation PD-1 (Programmed cell Death-1) est exprimée à la surface des lymphocytes T.
Son ligand, le PDL-1, est pour sa part exprimé par les cellules tumorales.
Il existe, également, une autre protéine, PD-2, avec un autre ligand.
Quand le récepteur et son ligand sont liés…
On observe une diminution de la réponse T antitumorale de façon globale. Il se crée alors une sorte de bouclier, “rendant invisible” la cellule cancéreuse au système immunitaire du patient. En outre, cette liaison provoque ce qui a été appelé ‟T cell exhaustion”, l’épuisement T….
Quand il y a blocage....
Le blocage de cette liaison et permet au système immunitaire de reconnaître et de réagir contre les cellules cancéreuses. Les anti-PD-1 et anti-PDL-1 agissent, non seulement sur les lymphocytes T mais aussi B et NK.
NIVOLUMAB (OPTIVO™)
Il est indiqué pour les indications suivantes :
- En monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome à cellules rénales avancé après un traitement antérieur.
- En association à l’ipilimumab, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome à cellules rénales avancé de pronostic intermédiaire/défavorable
- En association avec le cabozantinib pour le traitement des formes avancées de la maladie
BAVENCIO™ ( AVELUMAB) + ALYTA™ (AXITINIB)
Dans un essai précoce, cette association, donnée en seconde ligne, s'est montrée plus efficace que le sunitinib sur le temps sans progression de la maladie. Cette efficacité semble pouvoir être étendue au traitement de première ligne.
PEMBROLIZUMAB
Comme traitement adjuvant à la néphrectomie
L'étude KEYNOTE 564 (N Engl J Med 2021; 385:683-694) a montré l'utilité d'une immunothérapie adjuvante dans le cadre des traitements des cancer du rein à haut potentiel de récidive en termes de temps sans récidive de la maladie (Progression Free Survival - PFS).
En association avec axitinib en traitement de première ligne
Dans l'étude KEYNOTE-426 de Phase 3 l'association pembrolizumab plus axitinib, en première ligne, s'est montrée plus efficace, en termes de survie globale et de temps sans progression de la maladie que le sunitinib. Cette association vient d'obtenir son autorisation aux Etats-Unis
En association avec le lenvatinib
Dans l'étude CLEAR publiée ben 2021 cette association s'est montrée supérieure au sunitinib en termes de temps sans progression et de survie.
Cabozantinib plus Nivolumab + Ipilimumab (COSMIC 313 - N Engl J Med 2023; 388:1767-1778)
Cette triple association, en première ligne, s'est révélée être supérieure à une simple immunothérapie en termes de progression de la maladie mais au prix de problèmes de tolérance chez des patients présentant un cancer du rein de pronostic réservé.
Les inhibiteurs du MET
C'est un récepteur membranaire à activité tyrosine kinase.
Son ligand, permettant son activation, est le facteur de croissance hépatocytaire (HGF), également appelé scatter factor .
L'activation de la voie HGF-MET aboutit à une stimulation de la division cellulaire (effet mitogène) une stimulation de l'angiogenèse essentielles pour le développement embryonnaire, mais aussi est impliquée dans le cancer.
LES INHIBITEUR DU MET
Le savolitinib est un inhibiteur de MET actif par voie orale.
Il est homologué au Etats-Unis pour le traitement de certains cancers du poumon.
Dans une étude de phase 2, le savolitinib à la dose de 600 mg / jour portant sur des carcinomes papillaires du rein et présentant une activation de la voie MET, un taux de réponse important a été observé.
Il est en Phase 3 de développement.
Mise à jour
11 mai 2023