Les nouvelles thérapeutiques
De nouveaux TRAITEMENTS CONTRE L'ANGIOGENÈSE
POURQUOI ?
L’angiogenèse est une cible de choix pour le traitement des cancers du rein. En effet, on retrouve assez fréquemment une mutation du gène VHL qui entraîne une stimulation anormale de la prolifération des vaisseaux. De plus, les récepteurs au VEGF 1 et 2 (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR ) et ceux du PDGF-bêta sont surexprimés dans plus de la moitié des cancers du rein à cellules claires.
Des alternatives thérapeutiques en cas de maladie réfractaire sont nécessaires.
TREBANANIB
C'est une sorte d'anticorps monoclonal, appelé peptibody qui se lie et inhibe angiopoïétine 1 et 2 qui représente une nouvelle approche pour bloquer l'anthropogenèse.
Cette molécule est en cours d'évaluation (Phase-II) dans le traitement des formes avancées de la maladie.
Les inhibiteurs de l'HIF2 alpha
►LE RATIONNEL
Les protéines HIF (Hypoxia Inducible Factor) sont des facteurs de transcription impliqués dans la réponse à l’hypoxi. Ils sont responsables de la croissance des tumeurs, des métastase, et de la résistance aux traitements contre les cancers.
En cas de mutations de VHL, comme dans le syndrome de von Hippel Lindau, le VHL régulant la dégradation de HIF, la voie "HIF" est constitutivement activée et l’angiogenèse exacerbée dans les cancer du rein des patients atteints d’une maladie de von Hippel-Lindau. Bloquer cette voie de transduction apparait comme une cible logique.
BELZUTIFAN (WELIREG™)
C'est un inhibiteur du HIF 2 alpha. Dans une étude de Phase-II, à la dose de 120 mg par jour, les investigateurs ont rapporté un taux de réponses objectives de 49 % (36 à 52 %). Des réponses ont aussi été notées surs les lésions pancréatiques et oculaires.
Il vient d'être homologué pour le traitement de la maladie de von Hippel-Lindau (VHL) qui nécessite un traitement pour un carcinome à cellules rénales (CCR) associé, les hémangioblastomes du système nerveux central (SNC) ou les tumeurs neuroendocrines du pancréas (TNEp).
La dose recommandée est de 120 mg par voie orale 1 fois par jour.
Les effets secondaires rapportés sont de l'anémie et de la fatigue.
LES INHIBITEURS DU FACTEUR DE CROISSANCE ÉPIDERMIQUE (EGF)
De nombreuses études sont en cours pour préciser le rôle de ces médicaments bloquant les récepteurs des facteurs de croissance cellulaire (récepteur à tyrosine kinase) dans le traitement du cancer du rein.
Lapatinib (Tykerb™)
C'est un inhibiteur irréversible des différents types de récepteurs du facteur épidermique de croissance EGFR, actif par voie orale. Des résultats très prometteurs avec cette nouvelle molécule ont été publiés pour le traitement des cancers du rein métastasés. Chez les malades surexprimant l’EGFR, Tykerb™ allonge la survie des malades traités et du temps sans progression de la maladie.
Lenvatinib (Lemvima™)
C'est un inhibiteur de la tyrosine kinase, actif par voie orale, déjà homologué pour le traitement des cancers de la thyroïde et du foie. Un essai clinique de phase 2 portant sur le lenvatinib en association avec l'évérolimus chez des patients atteints d'un cancer du rein à cellules claires a mis en évidence une amélioration importante de la survie sans progression (14,6 mois contre 5,5 mois) par rapport à chaque traitement en monothérapie.
L'immunothérapie, une option incontournable de nos jour...
MÉCANISME D’ÉVASION DES CELLULES TUMORALES DU SYSTÈME IMMUNITAIRE
PD-1 & PDL-1
La molécule de co-stimulation PD-1 (Programmed cell Death-1) est exprimée à la surface des lymphocytes T. Son ligand, le PDL-1, est pour sa part exprimé par les cellules tumorales. Il existe, également, une autre protéine, PD-2, avec un autre ligand qui n'est pas encore ciblée.
Quand le récepteur et son ligand sont liés, on observe une diminution de la réponse immunologique antitumorale des lymphocytes "T". Il se crée alors une sorte de bouclier, “rendant invisible” la cellule cancéreuse au système immunitaire du patient et donc permettant sa survie. En outre, cette liaison provoque ce qui a été appelé ‟T cell exhaustion”, l’épuisement T
Le blocage de cette liaison permet au système immunitaire de reconnaître et de réagir contre les cellules cancéreuses.
Les anti-PD-1 et anti-PDL-1 agissent, non seulement sur les lymphocytes "T" mais aussi "B" et les cellules NK.
NIVOLUMAB (OPTIVO™)
Il est indiqué en première ligne et seconde ligne de traitement. :
En monothérapie dans le traitement des adultes atteints d’un carcinome à cellules rénales avancé en seconde ligne de traitement. La dose recommandée est soit de 240 mg de nivolumab toutes les 2 semaines, soit de 480 mg toutes les 4 semaines.
En association à l’ipilimumab, en première ligne, dans le traitement des adultes atteints d’un carcinome à cellules rénales avancé de pronostic intermédiaire/défavorable; La dose recommandée est de 3 mg/kg de nivolumab en association avec 1 mg/kg d’ipilimumab, administré par voie intraveineuse, toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses. A cette phase, succède une seconde durant laquelle nivolumab en monothérapie est administré par voie intraveineuse soit à 240 mg toutes les 2 semaines soit à 480 mg toutes les 4 semaines.
En association avec le cabozantinib pour le traitement des formes avancées de la maladie. La dose recommandée de nivolumab, administré par voie intraveineuse, est soit de 240 mg toutes les 2 semaines, soit de 480 mg toutes les 4 semaines, en association avec 40 mg de cabozantinib administré par voie orale une fois par jour.
BAVENCIO™ ( AVELUMAB) + ALYTA™ (AXITINIB)
Dans un essai précoce, cette association, donnée en seconde ligne, s'est montrée plus efficace que le sunitinib sur le temps sans progression de la maladie. Cette efficacité semble pouvoir être étendue au traitement de première ligne.
Il est maintenant homologué, en association avec axitinib, est indiqué dans le traitement de première ligne des adultes atteints de carcinome à cellules rénales (CCR) à un stade avancé. La dose recommandée de 800 mg en perfusion voie intraveineuse pendant 60 minutes toutes les 2 semaines avec la prise concomitante de 5 mg d’axitinib par voie orale deux fois par jour avec ou sans nourriture jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.
Ce qu'ont montré les études cliniques...
L'étude KEYNOTE 564 (N Engl J Med 2021; 385:683-694) a montré l'utilité d'une immunothérapie adjuvante dans le cadre des traitements des cancer du rein à haut potentiel de récidive en termes de temps sans récidive de la maladie (Progression Free Survival - PFS).
En association avec axitinib en traitement de première ligne, dans l'étude KEYNOTE-426 de Phase 3 l'association pembrolizumab plus axitinib, en première ligne, s'est montrée plus efficace, en termes de survie globale et de temps sans progression de la maladie que le sunitinib. Cette association vient d'obtenir son autorisation aux Etats-Unis.
En association avec le lenvatinib, dans l'étude CLEAR publiée en 2021 cette association s'est montrée supérieure au sunitinib en termes de temps sans progression et de survi
La triple association Cabozantinib plus Nivolumab + Ipilimumab (COSMIC 313 - N Engl J Med 2023; 388:1767-1778), en première ligne, s'est révélée être supérieure à une simple immunothérapie en termes de progression de la maladie mais au prix de problèmes de tolérance chez des patients présentant un cancer du rein de pronostic réservé.
Les indications thérapeutiques actuelles
Il est homologué pour le traitement du cancer du rein chez les adultes selon différents protocoles de traitement.
- En association à l’axitinib, est indiqué dans le traitement de première ligne des formes avancées
- En association au lenvatinib, est indiqué dans le traitement de première ligne des formes avancées
- En monothérapie dans le traitement adjuvant pour les formes à risque accru de récidive post néphrectomie, ou après une néphrectomie et une résection des lésions métastatiques
La dose recommandée chez les adultes est soit de 200 mg toutes les 3 semaines, soit de 400 mg toutes les 6 semaines, administrée en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes.
Les inhibiteurs du MET
C'est un récepteur membranaire à activité tyrosine kinase.
Son ligand, permettant son activation, est le facteur de croissance hépatocytaire (HGF), également appelé scatter factor .
L'activation de la voie HGF-MET aboutit à une stimulation de la division cellulaire (effet mitogène) une stimulation de l'angiogenèse essentielles pour le développement embryonnaire, mais aussi est impliquée dans le cancer.
LES INHIBITEUR DU MET
Le savolitinib est un inhibiteur de MET actif par voie orale.
Il est homologué au Etats-Unis pour le traitement de certains cancers du poumon.
Dans une étude de phase 2, le savolitinib à la dose de 600 mg / jour portant sur des carcinomes papillaires du rein et présentant une activation de la voie MET, un taux de réponse important a été observé.
Il est en Phase 3 de développement.
Mise à jour
11 mai 2023