Cibler la chromatine et son remodelage
Les télomères
LEUR MAINTIEN : UNE IMPORTANCE DETERMINANTE
Un Prix Nobel...
En 2009, Elizabeth Blackburn, Jack Szostak, et Carol Greider ont reçu en 2009 le Prix Nobel de Physiologie et de Médecine pour leurs travaux sur la structure des télomères et leur maintenance.
Les télomères sont situés au bout des brins d'ADN. Ce sont des complexes associant et des protéines. Ils contiennent de courtes séquences répétitives de plusieurs kilobases (TTAGGG)n, non codantes, ajoutées à l’extrémité des chromosomes par une enzyme, la télomérase.
Les télomères jouent un rôle essentiel dans la préservation de l’intégrité du génome et possèdent de nombreuses propriétés, en particulier celle de protéger les extrémités des chromosomes et par conséquent de prévenir la fusion des chromosomes (translocation).
La télomérase
C'est une enzyme particulière. C’est une transcriptase inverse* composée de sous unités protéique et d’un fragment d’ARN appelée TERCe (human TElomerase, RNA Component).
Elle permet de maintenir la taille des télomères division après division cellulaire. Elle n’est active que dans les cellules souches et celles à l’origine des spermatozoïdes et des ovules mais aussi dans les cellules cancéreuses. Dans ce cas, la télomérase est activée, permettant un nombre de divisions illimité, associé à la croissance rapide et incontrôlée de la tumeur.
LE RACCOURCISSEMENT DES TÉLOMÈRES.
Physiologiquement
Les télomères raccourcissent avec l’âge dans la plupart des cellules, en raison d’une activité de l'enzyme télomérase insuffisante.
Normalement, le raccourcissement des télomères conduit à un signal, dit de sénescence réplicative. Ce dysfonctionnement associe une augmentation des fusions entre télomères, une aneuploïdie et la mort cellulaire.
Les liens éventuels entre la longueur des télomères et la cancérogenèse
Des études ont montré que des télomères trop courts pourraient aboutir à une sénescence précoce des populations cellulaires concernées, tout en déclenchant une instabilité chromosomique. Des études ont montré que le risque relatif de cancer est estimé à 1,60 pour une diminution de la longueur des télomères d’une déviation standard.
Des travaux récents ont montré que les cellules cancéreuses doivent acquérir la capacité de maintenir leurs télomères pour éviter la sénescence et assurer un grand nombre de divisions cellulaires. Le principal mécanisme de maintien des télomères dans les cellules tumorales est une augmentation importante de l’activité enzymatique télomérasique. Cette augmentation est observée dans plus de 80 % des cellules cancéreuses.
INHIBER LES TÉLOMÈRASES…
Les télomères et les télomérases sont maintenant considérées comme des cibles dans le domaine de la cancérologie.
L'imetelstat (Rytelo) vient d'^^etre homologué pour le traitements des syndromes myélodysplasiques présentant une anémie dépendante des transfusions qui ne répondent pas aux agents stimulant l'érythropoïèse (ASE). C'est un oligonucléotide et devient le premier inhibiteur de la télomérase homologué.
@ * Enzyme ou système enzymatique catalysant la biosynthèse d'un acide désoxyribonucléique (ADN) complémentaire d'une matrice ribonucléique (ARN).
Les agents hypométhylants
LE PRINCIPE THÉORIQUE
La méthylation
Elle modifie l’organisation de l’ADN contenu dans la chromatine des noyaux cellulaires. Cette action est commandée par une enzyme appelée la méthyl-tranférase.
On sait maintenant que les cellules tumorales présentent une méthylation aberrante. Cette anomalie pourrait contribuer à la prolifération de ces cellules. De plus, les cellules malignes peuvent exploiter le système de la méthylation de l’ADN pour réduire au silence l’expression des gènes qui agissent contre le phénotype malin comme les gènes suppresseurs de tumeurs.
L’hyperméthylation
Elle peut affecter des fonctions importantes de la cellule comme :
- La régulation du cycle cellulaire : Rb p16 INK4a, p15 INK4b, 14-3-3sigma, p14 ARF
- La mise en œuvre de l’apoptose : DAPK (Death-Associated Protein Kinase), caspase-8
- La réparation de l’ADN : 06-méthylguanine-DNA-méthyltransférase, MLH1, gène BRCA1 (impliqué dans la genèse du cancer du sein),
- Les réponses hormonales : récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone, récepteur à l’acide rétinoïque ß2,
- La sénescence cellulaire : TERT, TERC (télomérase)
- La capacité d’invasion/métastase : les inhibiteurs tissulaire de métalloprotéinase-3 (TIMP3), les molécules d’adhésion cellulaire comme l’E-cadhérine, le gène VHL (Von Hippel-Lindau) commandant angiogenèse et muté dans certains cancers du rein.
L'hypométhylation
La suppression de cette activité enzymatique aboutit à un arrêt de la prolifération de certaines cellules malignes en réactivant l’expression de gènes aux promoteurs méthylés.
EN SIMPLIFIANT...
L'inhibition des enzymes histone-désacétylases (HDAC) par un médicament (HDACi) permettrait la réexpression des gènes suppresseurs de tumeur dont l'expression est entravée par la cellule maligne.
L'INHIBITION DE L'ADN MÉTHYL-TRANSFÈRASE
LA CIBLE BIOLOGIQUE
L’inhibition de l'ADN méthyl-tranférase permet d’obtenir une hypométhylation et donc d’interférer avec le remodelage de la chromatine.
Les leucémies et les myélodysplasies sont caractérisées par l’hyperméthylation de nombreux gènes ce qui explique l’intérêt de l’usage des inhibiteurs de la méthylation de l’ADN dans la stratégie thérapeutique de ces hémopathies.
LES AZANUCLÉOSIDES HOMOLOGUÉS
5-azacitidine ou azacitidine (Vidaza™)
C'est un inhibiteur de la méthylation de l’ADN, d'où son nom d'agent déméthylant. Ce médicament est homologué pour le traitement de certains sous-types syndromes myélodysplasiques :
- Anémie réfractaire, anémie sidéroblastique si cytopénie préoccupante nécessitant des transfusions de sang,
- Anémie réfractaire avec excès de blastes en transformation et leucémie myélomonocytaire chronique.
Le médicament est actif par voie injectable sous cutanée à la dose de 75 mg/m². Il est administré sept jours consécutifs, tous les 28 jours.
Les effets secondaires consistent en des cytopénies, de la fièvre, une asthénie et parfois des troubles digestifs.
Décitabine (Dacogen™)
C’est une molécule proche l’azacitidine. Elle est homologuée pour les mêmes indications thérapeutiques.
Le médicament est actif par voie injectable. L‘administration se fait sous forme d’une perfusion de 3 heures de 15 mg/m², trois jours consécutifs, toutes les 6 semaines.
Une seconde cible pour déméthyler : les histones
LA CIBLE BIOLOGIQUE...
Les histones sont des sortes de navettes autour desquelles l'ADN s'enroule pour constituer la chromatine. Cet ensemble, histone + ADN, forme les nucléosomes.
Les nucléosomes sont les unités élémentaires de la chromatine qui ressemblent à un fin réseau de coloration irrégulière parcourant l'ensemble du nucléoplasme, « liquide » baignant les éléments constituant le noyau de la cellule.
L'extrémité N-terminale de chacune de ces sous-unités porte plusieurs modifications covalentes (phosphorylation, acétylation et méthylation). Le type et la localisation de ces modifications entraînent un changement de conformation de la chromatine qui, selon les cas, facilite ou empêche l'accès de l'ADN aux protéines de la machinerie de transcription.
ACÊTYLER LES HISTONES...
L'acétylation des histones
Elle est corrélée avec une transcription active, alors que leur déacétylation, sous l'effet des histones déacétylases (HDAC), bloque la transcription. Ce sont des protéines basiques en contact étroit avec l’ADN. Elles jouent un rôle essentiel dans la régulation de l’expression des gènes.
es histones ont pour fonction principale de réguler la condensation de l'ADN. Cette régulation entraîne des modifications de la chromatine qui sont déterminantes pour la transcription et donc la synthèse de protéines.
- L'euchromatine est un état ouvert de la chromatine. Cet état est propice à la transcription et donc de la formations de protéines
- L'hétérochromatine, à l’opposé est un état condensé de la chromatine qui est associé à un blocage de la synthèse de protéines.
La transition euchromatine - hétérochromatine
Elle est régulée par des modifications de la conformation des histones. Celles-ci sont surtout la résultante de la présence de radicaux "acétyl".
Les radicaux "acétyl" sont produits par des enzymes, appelées histones acétylases et détruits par d’autres enzymes, les histones dé-acétylases ou HDAC.
QUATRE FAMILLES D'HISTONES
Les histones sont constituées d'un octamère contenant deux de chacune des sous-unités H2A, H2B, H3 et H4, autour desquelles s'enroule le filament d'ADN.
L'ADN dans le noyau s’enroule autour des octamères d'histones 2x(H2A,H2B,H3,H4) sur une distance de 140 paires de bases pour former un nucléosome, fermé par l'extérieur par l'histone H1. La distance entre deux nucléosomes est d’environ 200pb.
Le niveau suivant de compactage de l'ADN serait sous le contrôle d'autres protéines différentes des histones.
L'INHIBITION DE L'HISTONE DÉSACÉTYLASE (HDAC)
C'est une nouvelle potentielle classe de médicaments. Ils agissent en modulant l'expression de certains gènes réprimés dans les cellules néoplasiques. Ces molécules interfèrent avec l’acétylation des histones, elle-même impliquée dans la régulation de l’expression génique et donc de la croissance cellulaire. Elles bloquent des enzymes des histones appelées désacétylases, dont 18 ont été identifiées à ce jour. Elles sont classées en quatre classes (I à IV) dont le facteur différenciant est la présence (I, II, IV) ou l'absence (III) d'un atome de zinc dans la molécule.
Les inhibiteurs de la désacétylase des histones (HDACi) dérivent de la découverte de la trichostatine A synthétisée en 1990.
Depuis, de nombreuses molécules ont été synthétisées et possèdent des propriétés intéressantes. Elles ont un effet cytostatique et peuvent induire la différenciation cellulaire, elles induisent l’apoptose et elles pourraient réprimer l’angiogenèse en agissant sur la production du facteur de croissance vasculaire, le VEGF.
Les médicaments homologués
ROMIDEPSINE (ISTODAX™)
Cette molécule s'appelle aussi le desipeptide est chimiquement un macrolide cyclique. Le médicament est actif par voie intraveineuse.
Dans une étude de Phase 2, 120 patients présentant un lymphome, en seconde ligne, ont été traité par 14 mg/m² de romidepsine, administrés à J1, 8 et 15 sur un cycle de 28 jours. Le taux global de réponse, d'une durée moyenne de 5 mois, a été de 37 % dont 30 % de réponses aux stades évolués de la maladie.
Les effets secondaires spécifiques de la molécule sont une augmentation du risque d'abcès, notamment à staphylocoques résistants à la pénicilline et des réactivations virales, en particulier du virus d'Epstein-Barr (EBV).
Ce médicament est homologué aux USA pour le traitement des lymphomes T cutanés (mycosis fongoïde et maladie de Sézary). En France, il bénéfice d'une autorisation temporaire d'utilisation (ATU).
BELINOSTAT (BELEODAQ™)
Le belinostat est un HDACi qui avait été développé jusqu'à présent sous forme intraveineuse est maintenant étudié avec une forme orale.
Des résultats cliniques intéressants ont été obtenus dans certaines hémopathies malignes, comme le myélome multiple.
Il est homologué pour le traitement pour certains lymphomes périphériques T. En France, il bénéfice d'une autorisation temporaire d'utilisation (ATU).
PANABINOSTAT (FARYDAK™)
C'est aussi un inhibiteur d’histones désacétylases actif par voie intraveineuse et orale.
Il est homologué pour le traitement du myélome multiple en rechute et/ou réfractaires, en association avec le bortézomib et la dexaméthasone.
La dose initiale est de 20 mg, par voie orale une fois par jour, aux jours 1, 3, 5, 8, 10 et 12 d'un cycle de 21 jours. Les patients doivent être initialement traités pendant huit cycles. Chez les patients présentant un bénéfice clinique, le traitement est poursuivi pendant huit cycles supplémentaires. La durée totale de traitement peut aller jusqu'à 16 cycles.
Ce médicament actif par voie orale. Ce médicament a été testé en combinaison avec des chimiothérapies cytotoxiques, à la dose de 400 mg/j pour des cycles de 21 jours dans des cancers de prostate réfractaires à l'hormonothérapie et à une première ligne de chimiothérapie.
Il est homologué comme médicament orphelin dans l'indication "lymphomes T cutanés". Pour cette indication la dose recommandée est de 400 mg par jour.
L'effet secondaire le plus marquant est une augmentation du risque thrombo-embolique.
Les inhibiteurs d'EZH2...
EN BREF
La cible de cette classe de médicaments est une enzyme impliquée dans la méthylation des histones. La méthylation des histones met en jeu des enzymes comme les lysine méthyltransférases (KMTs) et les déméthylases (KDMs). Plus de 30 KMTs et 20 KDMs ont été décrites, présentant une spécificité stricte vis-à-vis d’un ou plusieurs résidus d’histones. Pour certaines, des substrats non-histones ont également été décrits. Une des cible est thérapeutique est EZH2 (Enhancer of Zeste Homologue 2).
Les protéines du groupe Polycomb (PcG) sont des facteurs épigénétiques répresseurs. Trois complexes PcG ont été identifiés : PhoRC (Pho [pleiohomeotic] Repressive Complex), PRC1 et PRC2 (Polycomb Repressive Complex 1 and 2)
Les principales protéines composant le complexe PRC2 sont au nombre de trois : l'EZH2, l'EED (Embryonic Ectoderm Development) et SUZ12 (SUppressor of Zeste12). et l'EZH2 qui est une protéine clé du complexe PRC2.
LES INHIBITEURS D'EZH2
Tazverik™ (tazemetostat)
C'est un inhibiteur d'EZH2 actif par voie orale qui est homologué pour le traitement des lymphomes folliculaires.
Il bénéficie, en France d'une ATU (Autorisation Temporaire d'Utilisation) et d'une autorisation d'accès compassionnel pour le traitement du sarcome épithélioïde avancé non résécable et des tumeurs SMARCB1 déficientes, des cancers agressifs du nourrisson et de l'enfant, (perte d'expression d'INI1), non résécables, chez des patients non éligibles dans un essai clinique et ayant déjà reçu une première ligne de traitement ou non éligible à une chimiothérapie, selon le prescripteur
Les autres molécules en développement clinique
Le valemetostat (Ezharmia™) est enregistré au japon pour le traitement de certains lymphomes "T". Il et en cours d'enregistrement en Europe pour le traitement des leucémies à lymphocytes T.
Le tulmimetostat est en développement pour les lymphomes B à grandes cellules.
Mise à jour
3 août 2024