Avec mutation des gènes BRCA1 ou BRCA2

La mutation BRCA

LES GENES BRCA1 & BRCA2

Ce sont des gènes suppresseurs de tumeurs qui agissent comme des gardiens du génome.
Les mutations germinales sont autosomales, et la mutation d'un seul allèle est suffisante pour accroître la susceptibilité de développer la maladie. Pour que les tumeurs apparaissent; il est nécessaire que le second allèle est altéré (mutation somatique).
BRCA1 et BRCA2 contrôleraient la régulation du cycle cellulaire et de la réparation du DNA à travers une interaction avec p53.
Lorsqu'il fonctionnent normalement, BRCA1 et BRCA2 sont des gènes réparateurs des erreurs ou des cassures de l'ADN. Ils ont pour rôle de réparer ou supprimer une cellule qui dysfonctionne ou se multiplie de façon anarchique.
Dans le cas de mutations délétères de BRCA1 ou BRCA2, ces gènes sont inefficaces dans la réparation d''une des voies  principale de réparation de l'ADN appelée "recombinaison homologue"- RH). Ce mode de réparation des cassures des brins d'ADN est la plus efficace. De fait, l'utilisation d'autres voies rend la réparation de l'ADN devient aléatoire. La conséquence est un risque accru de mutations, en particulier cancérigènes.es erreurs ne peuvent plus être réparées, ce qui prédispose au développement des cancers du sein et de l’ovaire.

LA MUTATION BRCA 

La fréquence des mutations des gènes BRCA dans les cancers de l’ovaire, selon les études, varie de 19 à 31 %. Le caractère constitutionnel de la majorité d’entre-elles (60 - 80 %) doivent faire discuter l'opportunité de proposer une consultation d’oncogénétique et des tests génétiques dans la famille.
Des études ont prouvé qu’un défaut héréditaire (mutation) dans les gènes BRCA1 et BRCA2 peut être associé à une augmentation du risque de cancer non seulement de l'ovaire mais aussi du sein. Ces patientes ont, de plus, un risque accru de présenter un cancer des deux localisations à la fois.
Le risque est beaucoup plus élevé en cas de mutation du gène BRCA1. 

EN PRATIQUE...

Une patiente présentant une mutation du gène BRCA1 à un risque d'environ 40 % de développer un cancer épithélial de l'ovaire vers 50 ans. Dans le cas d'une mutation BRCA2 , le risque est plus faible, de l'ordre de 10 % et la maladie apparaît vers 55 ans.. 
Dans la plupart des cas, le risque peut-être détecté par des tests génétiques spécifiques qui peuvent être prescrit lors d'une consultation d' oncogénétique.   

Caractéristiques associées à la BRCAness

Leur prévention

Dans le cas d’une mutation BRCA1/2 avérée, qu’il y ait ou non un cas de cancer de l’ovaire dans la famille, on recommande une annexectomie prophylactique à partir de 40 ans ou dès 35 ans, si le projet parental a été accompli. L’annexectomie consiste en l'ablation chirurgicale des trompes de Fallope et des ovaires.

• Recommandée devant une altération du gène BRCA1 ou devant une altération de BRCA2 et la présence d’un cas de cancer de l’ovaire dans la famille.
• Différée vers l’âge de 50 ans devant une altération de BRCA2 en l’absence d’antécédents de cancer de l’ovaire dans la famille.
   

 L'annexectomie diminue, non seulement le risque de cancer de l’ovaire, mais également le risque de cancer du sein (diminution de l’ordre de 50%)

La réparation de l'ADN comme cible thérapeutique...

LEUR MODE D'ACTION

La PARP (poly-ADP-ribose-polymérase) sont des enzymes impliquées dans les mécanismes de réparation de cassures simple brin de l'ADN des cellules.
Leur inhibition par un médicament "anti-PARP" à pour conséquence la persistance de ces cassures qui, lors de la phase de réplication, seront transformées en cassures double brin.
Dans le cas d’une cellule normale, la réparation s’effectuera par le mécanisme spécifique HR (Homologous Recombination) et restera sans conséquence. Par contre, en cas de déficit en BRCA, les mécanismes alternes seront impliqués avec pour conséquence une telle augmentation des anomalies génomiques que la cellule ne sera plus viable. Ce synergisme est appelé synthetic lethality.

LE RATIONNEL POUR UNE UTILISATION DANS CE TYPE DE CANCER DE L'OVAIRE

Il est admis que les cancers de l’ovaire liés à une mutation de BRCA sont de grade élevé mais présentent une meilleure sensibilité à la chimiothérapie, en particulier aux sels de platine. De fait, l’accumulation de dommages à l’ADN non réparés fait entrer toute cellule en apoptose ou mort cellulaire au-delà d’un certain seuil. Cet ensemble d'arguments, a permis de faire l'hypothèse d'une possible association entre la sensibilité aux inhibiteurs de la PARP, la sensibilité à la chimiothérapie, le grade tumoral élevé et le profil BRCAness.

TOUT D'ABORD

La présence d’une mutation des gènes BRCA1 et BRCA2 conditionne la prescription des médicaments anti-PARP.  Cette recherche peut vous êtes proposées dans trois situations différentes :

• Il y a des arguments pour suspecter d'emblée une possible mutation et dans ce cas une recherche du statut BRCA sera demandée au moment du diagnostic de la maladie
• Dans d'autre cas, cette recherche sera demandée en cas de rechute, lorsque les statuts BRCA constitutionnel et tumoral sont inconnus pour que vous puissiez, le cas échéant bénéficier d'un traitement par les anti-PARP
• Lorsque le statut BRCA tumoral est à déterminer
   

 LES ANTI-PARP HOMOLOGUÉS

Lynparza™ (olaparib)
Il est indiqué en monothérapie dans le traitement d'entretien des patientes atteintes d'un cancer épithélial séreux de haut grade de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, récidivant et sensible au platine avec une mutation du gène BRCA (germinale et/ou somatique) et qui sont en réponse (réponse complète ou réponse partielle) à une chimiothérapie à base de platine.
Le statut mutationnel BRCA doit être déterminé par un laboratoire expérimenté utilisant une méthode de test validée.
L'indication de ce médicament vient d'être étendu au traitement de maintenance, en première ligne.
La posologie est de 400mg (huit gélules) prise deux fois par jour, soit une dose quotidienne totale de 800 mg. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie.

Zejula™ (niraparib)
Il est indiqué en monothérapie pour le traitement d’entretien de patientes atteintes d’un cancer épithélial séreux de haut grade de l’ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, sensible au platine et récidivant, qui sont en réponse (réponse complète ou partielle) à une chimiothérapie à base de platine et non éligible au bevacizumab.
La posologie est de trois gélules de 100 mg une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie.

Rubraca™ (rucaparib)
Il est indiqué pour le traitement de maintenance de la rechute platine sensible du cancer de l’ovaire indépendamment du statut mutationnel en réponse objective à une nouvelle ligne par platine ainsi qu'en cas de rechute platine sensible en monothérapie hors maintenance.
Il l'est aussi pour le traitement de la rechute platine sensible du cancer de l’ovaire BRCA muté après échec d’au moins 2 lignes de chimiothérapies chez les patientes non éligibles à une chimiothérapie.

Mise à jour

28 juillet 2022