Lymphomes B diffus à grandes cellules

Le début du traitement

L'ETAPE PRÉALABLE

Chez un homme jeune, avant tout traitement, une cryoconservation de sperme sera proposée systématiquement en raison du risque ultérieur de stérilité.
Chez tous les malades un bilan de faisabilité du traitement intensif sera entrepris et comprendra une évaluation de la fonctions rénale et cardiaque. De plus, une recherche d'infections, en particulier dentaires, sera faite systématiquement.

LE CONTEXTE

Dans la majorité des cas, les traitements sont réalisés en ambulatoire. Dès le premier cycle de chimiothérapie, des mesures seront prises pour éviter les ré-hospitalisations. Il s’agit de :

• L’administration de facteurs de croissance GCSF pour limiter la durée de neutropénie fébrile,
• La prévention des réactivations virales type herpès avec un traitement préventif d'aciclovir (médicament antiviral),
• La prévention des infections opportunistes, dont le Pneumocystis, avec le cotrimoxazole (Bactrim™) deux fois/semaine et éventuellement, une antibiothérapie à large spectre en cas de neutropénie grade 4 documentée.
   

 LA PRE-PHASE

Dans les cas de forte masse tumorale et principalement chez les sujets âgés, il est souvent proposé une "pré-phase" de quelques jours comprenant de la prednisone (100 mg/j), associée ou non à de la vincristine (1 mg).
Une prévention systématique du risque de syndrome de lyse tumorale doit être envisagée avec de l’allopurinol (médicament faisant baisser le taux d'acide urique dans le sang) et une bonne hydratation.

Le traitement ne doit pas être différé...

L'IMMUNO-CHIMIOTHÉRAPIE, LE STANDARD ACTUEL...

Le traitement de première ligne 
Il comporte 6 à 8 cycles de R-CHOP14 ou 21 (Rituximab + CHOP [Cyclophosphamide, doxorubicine), vincristine (Oncovin™) et Prednisone] tous le 14 ou 21 jours ou de R-CHOEP (R-CHOP et Etoposide).
Ce schéma peut être adapté en fonction du score pronostic "IPI" et de l'état général.
Le R-ACVBP [doxorubicine (ADRIBLASTINE), Cyclophosphamide, Vindésine, Bléomycine, Prednisone] est la chimiothérapie de référence pour le traitement des lymphomes agressifs, notamment chez les sujets jeunes.
Récemment, l'association R-CHOP + bortezomib (Velcade™) s'est révélée être plus active chez un sous-groupe de patients appelé ABC subset (Activated B Cell) que le traitement habituel, R-CHOP.
La tendance actuelle du traitement est une augmentation de la dose intensité.

La prophylaxie des rechutes neuro-méningées
C'est une option pour les patients en rémission complète ayant présenté initialement des localisations spécifiques à haut risque (sinus, palais, masse paravertébrale et moelle osseuse), mais aussi chez ceux dont le score IPI est élevé.

Le traitement de consolidation
Une chimiothérapie à haute dose utilise, en général, le protocole BEAM [carmustine (BICNU), Etoposide, cytosine-Arabinosine et Melphalan] suivie d'une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques est une option. Ce traitement doit être discuté selon l'âge et la gravité du lymphome et permet d'espérer une guérison dans plus de la moitié des cas.

Chez les patients éligibles à un traitement intensif, l'alternative est une irradiation de l'ensemble du corps et d'une chimiothérapie à très forte dose, souvent à base de cyclophosphamide et d'étoposide), ou, enfin, l'association du BEAM à une radio-immunothérapie par l'ibritumomab tiuxétan (Zevalin™) administrée une semaine avant.

Les traitements de de seconde ligne, plusieurs cas de figure...
Si vous êtes éligibles à un traitement intensif, les protocoles le plus souvent proposés sont le R-DHAP (rituximab, cisplatine, cytosine-arabinosine, dexaméthasone) ou le R-ICE (rituximab, ifosfamide, carboplatine, étoposide)
Si vous n'êtes pas éligibles à un traitement intensif, dans ce cas, on vous proposera un protocole R-GEMOX (rituximab, gemcitabine, oxaliplatine), associé ou non à une radiothérapie des champs ganglionnaires concernés. La réponse au traitement est évaluée après 3 ou 4 cycles de traitement et au terme de tout traitement.

LES AUTRES MOYENS THÉRAPEUTIQUES

La chirurgie, pour établir le diagnostic est indispensable. En revanche, la chirurgie d’exérèse de l’aire ganglionnaire où s’est développée la maladie, ou de l’organe qui est envahi, quel que soit son site, ne permet pas de guérir le lymphome, les récidives locales ou à distance étant fréquentes.
La radiothérapie a été utilisée dans le traitement des formes strictement localisées de la maladie (stades I et II d’Ann Arbor) en l’absence de facteurs de mauvais pronostic associés (état général satisfaisant, taux sérique de la LDH normal). Des doses totales de 35 ou 40 Gy, permettent de traiter localement la maladie mais le risque de rechute à distance est très important. Elle doit donc, y compris dans ces formes localisées de bon pronostic, toujours être associée à une polychimiothérapie, qui va généralement la précéder dans le temps.

Lymphome B à grandes cellules - index pronostic

Aux stades localisés (I & II)

En l'absence de facteurs péjoratifs, le traitement standard associe 3 cycles de chimiothérapie R-CHOP (Rituximab + Cyclophosphamide, Adriblastine™, Oncovin™, Prédnisone), une irradiation locorégionale centrée sur le ou les ganglions.

En présence de plusieurs facteurs de mauvais pronostic, la maladie est traitée de la même manière que les stades avancés.
Une prophylaxie des rechutes neuro-méningées est recommandées dans le cas de localisations spécifiques à haut risque de la maladie mais également chez les patients ayant un score IPI élevé. Elle comporte une injection intrathécale (injection par ponction lombaire) de méthotrexate lors des 4 premiers cycles de chimiothérapie.

AUX STADES AVANCÉS

Un traitement par le rituximab (MabThéra™) est souvent proposé. Comme pour les lymphomes de bas grade, deux situations sont à envisager en fonction de l’âge. 

Vous avez moins de 60 ans
Formes de faible ou de risque intermédiaire (0-1 facteurs IPI), deux options sont proposées : ACVBP suivie d’une consolidation séquentielle ou Rituximab + CHOP (6 ou 8 cycles). Une irradiation des masses initiales ou résiduelles est discutée en RCP.
Pour les formes dites "à haut risque" (2 à 3 facteurs IPI), trois options sont habituellement proposées

• Une intensification des chimiothérapies R-ACVBP (3 ou 4 cycles) avec consolidation, CEEP ou CHOEP
• Une association de rituximab-CHOP en 6 à 8 cures.
• Une intensification thérapeutique avec autogreffe de cellules souches en traitement de consolidation après ces chimiothérapies
   

S’il existe plus d’un facteur pronostique, une consolidation avec un protocole méthotrexate + étoposide + aracytine + interféron, sera réalisée.

Vous avez plus de 60 ans
Le protocole de référence est alors de 8 cycles de R-CHOP. Pour les malades ayant une forme localisée, 6 cycles de R-CHOP sont suffisants.

Vous avez plus de 80 ans
L'utilisation du rituximab, sous réserve d’une pré-phase par corticoïde et vincristine et d’une diminution des doses de chimiothérapie (R-miniCHOP) est utilisable.

Les protocoles habituels

Traitement des rechutes

CE QU'IL FAUT SAVOIR...

Le risque de rechute est important durant les deux premières années. Il est fonction des facteurs pronostiques et varie entre 10 et 40 %.
Un lymphome traité de haut grade en rechute peut encore guérir et les récidives de la maladie sont elles-mêmes curables. Il est basé sur l'utilisation d'association de médicaments non utilisés en première ligne comme l'ifosfamide, l'étoposide, la mitoxantrone ou la cytarabine à haute dose...

LES OPTIONS

Vous avez moins de 60 ans, l’objectif du traitement est d’obtenir une nouvelle rémission. Celle-ci est obtenue dans plus de 50 % des cas, grâce à une chimiothérapie alternative. 

• DHAP : cisplatine à J1 + cytarabine à J1 et J2 + dexaméthasone de J1 à J5)
• IVAM : Ifosfamide (Holoxan™) de J1 à J5 + Vépeside™ de J1 à J3 + Aracytine™ de J1 à J3 + Méthotrexate à J5 et acide folinique de J6 à J9.
   

 Ce protocole est administré en 4 cycles. Un recueil de cellules souches périphériques est effectué à l’issue du 3^ème et/ou 4^ème cycle. Les malades répondeurs font l’objet d’une intensification du traitement suivie d’autogreffe.

Vous avez plus de 60 ans, le traitement standard de chimiothérapie est de 8 cycles de CHOP. les autres alternatives sont : R-DHA28 (+/-sel de platine), R- Gemox, R-Holoxan-VP16, R-VID ou Polivy™ (polatuzumab/vedotin) - Bendamustine – Rituximab (Pola-BR) 
Dans les formes de lymphomes avec plusieurs critères de pronostic, l'autogreffe de cellules souches hématopoïétiques purgées peut être proposée comme traitement de première ligne.
Vous pouvez aussi, à ce stade, participer à un essai thérapeutique.

LES NOUVELLES APPROCHES

Les thérapies "innovantes" - CAR-T
Les cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR) sont une nouvelle classe de traitement anticancéreux consistant à manipuler des cellules T autologues ou allogéniques pour leur faire exprimer un CAR dirigé contre un antigène de membrane, le CD19.
L'axicabtagene ciloleucel, le tisagenlecleucel et le lisocabtagene maraleucel ont montré une grande efficacité avec des taux de réponse allant de 52 à 82 %, dont 40 to 54 % de réponses complètes chez des patients en rechute ou réfractaires aux traitements habituels.
Ces thérapies sont associées à des toxicités importantes nécessitant une prise en charge spécifique.

Polivy™ (platuzumab vedotin)
C'est un anticorps conjugué de type immunoglobuline G1 humanisée, dirigé contre le CD79b, qui délivre préférentiellement un puissant agent antimitotique (la mono-méthyl-auristatine E, ou MMAE) au niveau des lymphocytes B, entraînant la mort des lymphocytes B malins.
Il homologué en association à la bendamustine et au rituximab, est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) en rechute ou réfractaire, non candidats à une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
La dose recommandée est de 1,8 mg/kg, administrée en perfusion intraveineuse tous les 21 jours en association à la bendamustine et au rituximab pendant 6 cycles.
Les effets indésirables spécifiques sont des neuropathies périphériques, une augmentation du risque d'infection et une myélosuppression.

Xpovio™ (selinexor)
C'est un inhibiteur sélectif de la protéine XPO1 qui aboutit à l'accumulation de protéines inhibitrices de tumeur.
Il est déjà autorisé pour le traitement des myélomes multiples réfractaires. Il est en cours d'évaluation dans le traitement des lymphomes.

Les cas particuliers

CHEZ UN SUJET ÂGÉ

Si vous avez plus de 75 ans, la toxicité immédiate des médicaments et les risques de complications intercurrentes justifient des précautions.

• Les stades localisés sont traités par une chimiothérapie brève de type R-CHOP ou R-miniCHOP suivie d’une irradiation des territoires initiaux.
• Les stades disséminés sont traités par chimiothérapie exclusive
• Un traitement de maintenance par le lénalidomide pendant deux ans est une nouvelle option possible.
   

 EN CAS D’IMMUNO-DÉPRESSION

La fréquence des lymphomes se développant chez des sujets recevant un traitement immunosuppresseur, après transplantation d’organes par exemple, ou après infection par le HIV (SIDA) est en augmentation.
Le traitement de ces patients est plus difficile, en raison de l’agressivité des lymphomes et de la mauvaise tolérance des protocoles de polychimiothérapie du fait de l’immunosuppression.

AU COURS DE LA GROSSESSE

Le risque fœtal lié aux traitements conduit à différer le traitement au-delà du premier trimestre, excepté pour les patientes ayant une maladie symptomatique, disséminée ou une atteinte médiastinale volumineuse.
L’interruption volontaire de grossesse est envisageable avant 20 semaines, en présence de critères de gravité ou en présence d’une rechute d’une maladie antérieurement traitée.
Les options de traitement comportent une irradiation sus-diaphragmatique localisée avec protection utérine et monitorage de la dose délivrée au fœtus, une chimiothérapie par vinblastine ou ABVD. En cas d’atteinte cervicale ou axillaire isolée, une irradiation adaptée peut précéder le traitement plus complet après l’accouchement.
Au cours du deuxième et du troisième trimestre, les indications d’un traitement adapté ne doivent pas être différées, et la prise en charge par l’équipe obstétricale permet d’organiser l’accouchement dans les conditions optimales.

Stratégies thérapeutiques habituelles

Le suivi post-thérapeutique

Le suivi est principalement clinique. Si la rémission complète est obtenue, les examens radiologiques sont inutiles en l’absence de symptôme. Un scanner est souvent pratiqué 6 mois ou un an après la fin du traitement pour s'assurer de la qualité de la rémission.
Dans le cas où une anomalie clinique ou radiologique apparaîtrait, une nouvelle biopsie sera réalisée pour confirmer la rechute qui peut être d’un autre type histologique, surtout dans les rechutes tardives, où il n’est pas rare d’avoir un lymphome folliculaire après un lymphome diffus à grandes cellules...

Mise à jour

3 septembre 2022