Immunothérapie

Un progrès important...

LE PRINCIPE

L'immunothérapie est un traitement dont l’objectif est de renforcer les défenses naturelles de l’organisme contre la tumeur. Un renforcement des défenses naturelles devrait permettre à l’organisme d’éliminer les cellules cancéreuses.

DANS LE CANCER DU REIN

Dans le traitement du cancer du rein plusieurs immunothérapies sont utilisées dans les formes avancées de la maladie.

• Autrefois, les immunostimulants non spécifiques : interféron (IFN) alpha et interleukine 2 (IL-2) qui sont des substances secrétées par les globules blancs pour éliminer certains pathogènes et les cellules tumorales et/ou les immunostimulants spécifiques : LAK (Lymphocytes Activated killer) et les TIL (Tumor Infiltrate Lymphocytes)
• Maintenant, les inhibiteurs des point de contrôle immunitaires.

EN 5 ANS, UNE REVOLUTION...

Le traitement de première ligne des formes métastatiques repose désormais sur des combinaisons basées sur l’immunothérapie, soit combinaison nivolumab (anti-PD-1) + ipilimumab (anti-CTLA-4) (Nivo-Ipi), soit combinaison anti-PD-1 + inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) anti-angiogénique (ITK-IO).

Les premières générations

INTERFERON ALPHA

C'est une glycoprotéine (protéine sucrée) naturelle qui a été découverte en 1957. Il a fallu attendre les années 90 pour qu’il puisse être obtenu par génie génétique. C'est un inhibiteur de la synthèse des cellules myéloïdes et des virus.
Ces molécules permettent d'obtenir des réponses objectives et augmentent le nombre de malades sans rechute à 5 ans. On peut observer des réponses complètes qui se maintiennent de façon durable.
Il est homologué pour le traitement du cancer du rein à un stade avancé en association à la vinblastine.
Le médicament est injecté par voie sous-cutanée à la dose de 3 MUI 3 fois par semaine la première semaine, 9 MUI 3 fois par semaine la semaine suivante, et 18 MUI 3 fois par semaine par la suite.
Des contre indications, à son emploi, existent, notamment allergiques. Les effets secondaires les plus fréquemment rencontrés sont :

• Un état pseudo grippal avec de la fièvre et des courbatures.
• Une baisse du nombre de globules blancs (leuco-neutropénie).
• Une baisse du nombre de plaquettes (thrombopénie).
• Un état dépressif.
• Des atteintes des nerfs (neuropathies)

 Ces effets secondaires sont le plus souvent rapidement régressifs.

L'INTERLEUKINE 2  (PROLEUKIN™)

C'est une protéine naturelle qui stimule la croissance des lymphocytes T découverte en 1976. Il a fallu attendre, comme pour l’interféron, les années 1990 pour qu’elle puisse être obtenue par génie génétique en quantités suffisantes.
Le mode d’action de ce médicament est en rapport avec ses propriétés de stimulation du système immunitaire. Il stimule les lymphocytes T, impliqués dans l’immunité de type cellulaire et cellules NK, spécialisées dans la destruction des cellules tumorales.

Il est indiqué pour le traitement de l'adénocarcinome rénal métastatique. Il existe des facteurs de risque associés à une diminution du taux de réponse et de la médiane de survie : un score d'état général ≥1, d'après l'échelle de l'ECOG, · des métastases dans plus d'un organe, · un délai de moins de 24 mois entre le diagnostic initial de la tumeur primitive et la date d’évaluation du patient en vue d'un traitement par Proleukin™.
Son administration se fait en perfusion intraveineuse continue, la dose est de 18 10 MUI/m² sur 24 heures pendant 5 jours, suivis de 2 à 6 jours sans traitement, puis 5 jours de traitement et 3 semaines sans traitement.
Le traitement d'entretien, en cas de réponse au traitement ou de stabilisation de la maladie, il consiste en l'administration jusqu'à 4 cycles d'entretien (18 MUl/m² en perfusion continue pendant 5 jours) avec des intervalles intercycles de 4 semaines.
En injection sous-cutanée, la dose est de 18 MUI par jour pendant 5 jours, suivis de 2 jours sans traitement. Durant les 3 semaines suivantes, 18 MUI par voie sous-cutanée les 2 premiers jours de chaque semaine suivis de 9 × 10⁶ UI à J3, J4 et J5. Après une semaine sans traitement, ce cycle de 4 semaines devra être repris. Le traitement d'entretien est le même que celui du schéma avec perfusions.
Le médicament est contre indiqué en cas de maladies allergiques préexistantes. Les effets secondaires sont fréquents mais, en règle générale, disparaissent rapidement. Les effets les plus fréquemment rencontrés sont :

• Un état grippal avec de la fièvre et des courbatures,
• Des nausées et des vomissements,
• Un essoufflement,
• Des troubles cardiovasculaires, en particulier une baisse de la tension artérielle ou hypotension,
• Des perturbations de la fonction rénale (augmentation de la créatinine) avec une diminution de la quantité d’urine (oligurie), une augmentation du taux d’acide urique,
• Une baisse des globules rouges (anémie).

L'immunothérapie ciblée

LA CIBLE : PD-1 & PDL-1

La molécule de co-stimulation PD-1 (Programmed cell Death-1) est exprimée à la surface des lymphocytes T. Son ligand, le PDL-1, est pour sa part, exprimé par les cellules tumorales.
Il existe, également, une autre protéine, PD-2, avec un autre ligand.
Quand le récepteur et son ligand sont liés, on observe une diminution de la réponse "T" antitumorale de façon globale. Il se crée alors une sorte de bouclier, “rendant invisible” la cellule cancéreuse au système immunitaire du patient. En outre, cette liaison provoque ce qui a été appelé ‟T cell exhaustion”, l’épuisement T….
Quand il y a blocage, le système immunitaire reconnaît, de nouveau les cellules tumorales ce qui lui permet leur destruction. Les médicaments anti-PD-1 et anti-PDL-1 agissent, non seulement sur les lymphocytes "T" mais aussi, dans une moindre mesure, les lymphocytes "B" et les cellules "NK" (Natural Killer).

OPTIVO™  (NIVOLUMAB)

C'est un anticorps monoclonal dirigé contre le point de contrôle immunitaire PD-1. Dans plusieurs essais thérapeutiques, ce médicament, utilisé dans le traitement des cancers du rein échappant aux thérapies ciblées, augmente significativement le taux de survie et le temps sans rechute par rapport au traitement de référence.
Il est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome à cellules rénales avancé après un traitement antérieur.
La dose recommandée d'Opdivo ™ est de 3 mg/kg, administrée en perfusion intraveineuse de 60 minutes, toutes les 2 semaines. Le traitement doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement.
Les effets secondaires les plus fréquents sont une lymphopénie, la fatigue, et un taux de lipase augmenté. Les effets secondaires sévères sont de la diarrhée, des problèmes endocriniens et des hépatites.

KEYTRUDA™ PEMBROLIZUMAB

Ce qu'ont montré les études cliniques...

L'étude KEYNOTE 564 (N Engl J Med 2024; 390:1359-1371) a montré l'utilité d'une immunothérapie adjuvante dans le cadre des traitements des cancer du rein à haut potentiel de récidive en termes de temps sans récidive de la maladie (Progression Free Survival - PFS) et de survie globale.
En association avec axitinib en traitement de première ligne, dans l'étude KEYNOTE-426 de Phase 3 l'association pembrolizumab plus axitinib, en première ligne, s'est montrée plus efficace, en termes de survie globale et de temps sans progression de la maladie que le sunitinib. Cette association devrait devenir un nouveau standard de traitement.. 
En association avec le lenvatinib, dans l'étude CLEAR publiée en 2021 cette association s'est montrée supérieure au sunitinib en termes de temps sans progression et de survi
La triple association Cabozantinib plus Nivolumab + Ipilimumab (COSMIC 313 - N Engl J Med 2023; 388:1767-1778), en première ligne, s'est révélée être supérieure à une simple immunothérapie en termes de progression de la maladie mais au prix de problèmes de tolérance chez des patients présentant un cancer du rein de pronostic réservé.

Les indications thérapeutiques actuelles

Il est homologué pour le traitement du cancer du rein chez les adultes selon différents protocoles de traitement.

• En association à l’axitinib, est indiqué dans le traitement de première ligne des formes avancées
• En association au lenvatinib, est indiqué dans le traitement de première ligne des formes avancées
• En monothérapie dans le traitement adjuvant pour les formes à risque accru de récidive post néphrectomie, ou après une néphrectomie et une résection des lésions métastatiques

La dose recommandée chez les adultes est soit de 200 mg toutes les 3 semaines, soit de 400 mg toutes les 6 semaines, administrée en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes.

BAVENCIO™ (AVELUMAB)

C'est un anticorps monoclonal humain de type immunoglobuline G1 (IgG1) dirigé contre le ligand de la protéine de mort programmée 1 (PD-L1). L'avélumab se lie au PD-L1 et bloque l'interaction entre le PD-L1 et ses récepteurs, PD-1 (protéine de mort programmée 1) et B7.1. Cela lève l'effet inhibiteur du PD-L1 sur les lymphocytes "T" CD8+ cytotoxiques, permettant de nouveau la reconnaissance par les lymphocytes T des cellules tumorales.
En parallèle, il induirait une destruction des cellules tumorales par les cellules Natural Killer (NK) via un mécanisme de toxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (CCDA).
Il est homologué en association avec axitinib, pour le traitement de première ligne du carcinome à cellules rénales à un stade avancé.
La dose recommandée en association avec axitinib est de 800 mg à administrer par voie intraveineuse pendant 60 minutes toutes les 2 semaines avec la prise concomitante de 5 mg d’axitinib à prendre par voie orale deux fois par jour (à 12 heures d’intervalle) avec ou sans nourriture jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.
Les effets indésirables de grade ≥ 3 les plus fréquent, durant les essais thérapeutiques, ont été : une anémie, une dyspnée et des douleurs abdominales. Les effets indésirables graves étaient d’origine immunologique et liés à des réactions à la perfusion du médicament.

MÉCANISME D’ÉVASION DES CELLULES TUMORALES DU SYSTÈME IMMUNITAIRE

PD-1 & PDL-1

La molécule de co-stimulation PD-1 (Programmed cell Death-1) est exprimée à la surface des lymphocytes T. Son ligand, le PDL-1, est pour sa part exprimé par les cellules tumorales. Il existe, également, une autre protéine, PD-2, avec un autre ligand qui n'est pas encore ciblée.
Quand le récepteur et son ligand sont liés, on observe une diminution de la réponse immunologique antitumorale des lymphocytes  "T". Il se crée alors une sorte de bouclier, “rendant invisible” la cellule cancéreuse au système immunitaire du patient et donc permettant sa survie. En outre, cette liaison provoque ce qui a été appelé ‟T cell exhaustion”, l’épuisement T
Le blocage de cette liaison permet au système immunitaire de reconnaître et de réagir contre les cellules cancéreuses.
Les anti-PD-1 et anti-PDL-1 agissent, non seulement sur les lymphocytes "T" mais aussi "B" et les cellules NK.
  
NIVOLUMAB (OPTIVO™) 

Il est indiqué en première ligne et seconde ligne de traitement. :
En monothérapie dans le traitement des adultes atteints d’un carcinome à cellules rénales avancé en seconde ligne de traitement. La dose recommandée est soit de 240 mg de nivolumab toutes les 2 semaines, soit de 480 mg toutes les 4 semaines. 
En association à l’ipilimumab, en première ligne, dans le traitement des adultes atteints d’un carcinome à cellules rénales avancé de pronostic intermédiaire/défavorable; La dose recommandée est de 3 mg/kg de nivolumab en association avec 1 mg/kg d’ipilimumab, administré par voie intraveineuse, toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses. A cette phase, succède une seconde durant laquelle nivolumab en monothérapie est administré par voie intraveineuse soit à 240 mg toutes les 2 semaines soit à 480 mg toutes les 4 semaines.
En association avec le cabozantinib pour le traitement des formes avancées de la maladie. La dose recommandée de nivolumab, administré par voie intraveineuse, est soit de 240 mg toutes les 2 semaines, soit de 480 mg toutes les 4 semaines, en association avec 40 mg de cabozantinib administré par voie orale une fois par jour.

Les indications actuelles de l'immunothérapie ciblée

Mise à jour

1er décembre 2023