Thérapies ciblées

Une arme supplémentaire dans le traitement des cancers colorectaux...

UNE DÉFINITION

Le terme thérapie ciblée ou "biothérapie" désigne des médicaments dirigés contre des cibles moléculaires des cellules : récepteurs, gènes ou protéines impliquées dans les voies de signalisation intracellulaires jouant un rôle dans la transformation des cellules en cellules cancéreuses ou dans le développement des tumeurs malignes.
Par opposition aux médicaments de chimiothérapie traditionnelle qui s’opposent, globalement, à la multiplication des cellules, les médicaments de chimiothérapie ciblée visent les mécanismes intimes de la cancérisation des cellules.
Une thérapie ciblée est un traitement sélectif qui exploite les différences biologiques existant entre les cellules cancéreuses et les cellules saines de l'organisme.
Le traitement cible des molécules spécifiques (protéines, récepteurs) qui sont à l’origine du cancer.

POUR LE TRAITEMENT DU CANCER COLORECTAL

A ce jour, quatre sont des anticorps monoclonaux, le cinquième est un inhibiteur de tyrosine kinase sont homologués pour le traitement de la maladie.
Deux biothérapies sont des inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) : cétuximab et panitumumab réservé aux patients  dont la tumeur ne présente pas de mutation KRAS. 
Trois autres, bévacizumab, aflibercept et régorafénib, interagissent avec l’angiogenèse par une action sur le VEGF ou son récepteur.
Ces médicaments permettent un contrôle plus prolongé de la maladie au stade métastatique et, dans certains cas, facilitent la réalisation de chirurgie des métastases.

 

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LE BEVACIZUMAB (AVASTIN™ et biosimilaires)

AVASTIN™, UN INHIBITEUR DE L'ANGIOGENÈSE

C’est un anticorps monoclonal qui a été construit pour bloquer l’interaction entre un facteur de croissance naturel de croissance vasculaire, nécessaire à l’angiogenèse, le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) et son récepteur, le VEGFR. Cette approche thérapeutique met les cellules tumorales "sous embargo" et est connue sous le nom d’anti-angiogenèse.
Le blocage par l’Avastin™ empêche que le VEGF, secrété par les cellules tumorales, n’entraîne le développement des cellules endothéliales tapissant la paroi interne des vaisseaux sanguins.
La recherche clinique a montré l’efficacité de cette approche thérapeutique pour soigner les cancers colorectaux à un stade avancé. Les protocoles comprenant Avastin™ ont permis de faire passer le taux de réponse au traitement de 35 à 45 %.
Ses indications reconnues sont le traitement de première ligne du cancer métastatique du côlon ou du rectum en association à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine. Il est administré par voie intraveineuse toutes les 2 semaines à la dose de 5 mg/kg.

EN PRATIQUE LES PROTOCOLES

FOLFIRI-Avastin ™ ce protocole comprend l’association à J1 du 5-FU associé à l’acide folinique (FOLF), de l'irinotecan (Campto™ et génériques) est administré tous les 15 jours après la perfusion d’Avastin ^TM et est suivi d’une perfusion à votre domicile sur 48 heures, par l’intermédiaire d’un diffuseur portable et du bevacizumab (Avastin™) est administré toutes les semaines ou tous les 15 jours, à la dose de 5 mg/kg ou 10 mg/kg avec une durée moyenne d’administration de 1 heure. La durée moyenne de l’administration à l’hôpital sera d’environ 3 heures. Chaque cure est répétée tous les 15 jours.

FOLFOX6-Avastin ™ Cc protocole comprend l’administration de médicaments à J1. Chaque cure sera répétée tous les 15 jours. Le 5-FU associé à l’acide folinique comprend l'oxaliplatine et le bevacizumab (Avastin™). La durée de l’administration à l’hôpital est d’environ 4 heures et est suivie d’une perfusion de 5-FU à votre domicile sur 48 heures, par l’intermédiaire d’un diffuseur portable.

Les contre-indications au traitement principales sont les suivantes :

• Les métastases cérébrales
• Les événements vasculaires (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde…) datant de moins de 6 mois
• Une hypertension artérielle non contrôlée
• Un ulcère ou plaie non cicatrisée
• Une chirurgie majeure dans les 28 jours précédant le traitement. Lorsqu’une chirurgie majeure est planifiée, le traitement sera arrêté au moins un mois avant l'opération
• Une perturbation de la coagulation (coagulopathie), la prise d’anticoagulants oraux ou d’aspirine
   

Ce médicament est, en général, bien toléré. Les effets secondaires rencontrés surtout lors des premières perfusions.

• Un retard possible de cicatrisation
• Une hypertension artérielle
• Une protéinurie (albumine dans les urines), ce qui explique pourquoi on recherchera la présence d’albumine dans vos urines à la bandelette, avant le traitement. Le traitement n’est possible que si la bandelette montre une protéinurie à 2+ ou moins. En cas de protéinurie supérieure à 2+, il faut effectuer un contrôle de la protéinurie sur les urines de 24 heures et ne pas administrer de bevacizumab si la protéinurie dépasse 1 g/24 h.
• Des embolies
• Une tendance hémorragique, accrue.

Les nouveaux anti-angiogéniques

ZALTRAP™ (AFLIBERCEPT)

Le VEGF-trap, est une protéine de fusion composée à partir de VEGFR et comprenant des parties du VEGFR1 (Flt1) et du VEGFR2 (KDR/Flt2). Il agit comme un récepteur "leurre" soluble qui se lie au VEGF-A, avec une plus haute affinité que ses récepteurs natifs, ainsi qu'aux ligands apparentés au Placenta Growth Factor (PlGF) et VEGF-B.
Il est homologué pour le traitement du cancer du côlon avancé en second ligne en association avec une chimiothérapie de type FOLFIRI.
Il est administré, par voie intraveineuse, tous les 14 jours, à la dose de 4 mg/kg.
Zaltrap™  est administré par perfusion intraveineuse de 1 heure, suivie de la chimiothérapie FOLFIRI. Le cycle de traitement est répété toutes les 2 semaines. Le traitement est poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à apparition d'une toxicité inacceptable.

STIVARGA™ (REGORAFENIB)

C'est un autre inhibiteur multikinase actif par voie orale dont la formule chimique est proche de celle du sorafénib. Il bloque de multiples protéines kinases*, y compris les kinases impliquées dans l’angiogenèse tumorale (VEGFR1, 2, 3, TIE2), l’oncogenèse (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAF^V600E) et le micro-environnement tumoral (PDGFR, FGFR).
Ce médicament est homologué pour le traitement de seconde ligne des cancers colorectaux avec métastases. Il est aussi indiqué en traitement de seconde ligne pour les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST).
La posologie est de 160 mg par jour en une prise de 4 comprimés pendant trois semaines suivies d'une d'une semaine de pause. Le traitement est poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à apparition d'une toxicité inacceptable.
Comme tous les médicaments de cette classe thérapeutique, on peut observer, un syndrome mains-pieds, de l’asthénie, des diarrhées, et l’hypertension artérielle (HTA).

* Ce sont des enzymes qui interviennent dans les voies de signalisation qui président à de très nombreuses fonctions cellulaires.

La détermination du statut KRAS

LE KRAS ...

Le gène (sauvage) KRAS

Il code pour une protéine, RAS, située à la face interne de la membrane cellulaire.
La protéine K-ras est impliquée dans la transduction du signal du milieu extracellulaire vers le milieu intracellulaire par l’intermédiaire des récepteurs membranaires de surface aux facteurs de croissance. De plus, en fonction de sa phosphorylation, cette protéine oscille entre un état actif (phosphorylé) où elle est liée au GTP et un état inactif où elle est liée au GDP.

En cas de mutation...

La protéine RAS reste liée au GTP et est en permanence phosphorylée. La conséquence de cette phosphorylation permanente est une activation constitutive à l’origine d’un signal prolifératif exacerbé indépendant des récepteurs de surface.
La mutation activatrice du gène KRAS sont observées dans 30 à 40 % des cancers colorectaux et concernent majoritairement les codons 12 et 13. Elle permet aux cellules cancéreuses de promouvoir leur propre multiplication par une voie indépendante de l'activation du récepteur de l'EGF. 

LES CONSÉQUENCES D'UNE MUTATION DU GENE...

Une résistance aux traitement par les médicaments anti-EGFR

Une des hypothèses pour expliquer la résistance aux anticorps anti-EGFR repose sur l’existence de mutations somatiques du gène KRAS , responsables d’une activation acquise et permanente de la voie de transduction Ras/Raf/MapKinases qui devient totalement indépendante de la fixation du ligand au récepteur des facteurs de croissance épidermique (EGFR).
La recherche clinique a, par la suite, montré que la présence d’une mutation du gène KRAS constituait un facteur de résistance au traitement par cetuximab ; aucun des patients répondeurs n’étant muté, contre une large majorité des patients non répondeurs.
Par la suite, de nombreuses études ont souligné la valeur prédictive des mutations de KRAS lors d’un traitement par anticorps anti-EGFR.

En pratique...

C'est maintenant un prérequis indispensable pour pouvoir prescrire des médicaments contre l'EGFR, cetuximab ou panitumumab, à des patients avec un cancer colorectal métastatique car, en cas de mutation de KRAS,  ces médicaments ne sont inefficaces.

LE CETUXIMAB (ERBITUX™)

LE CETUXIMAB (ERBITUX™) : UN INHIBITEUR DU RÉCEPTEUR DU FACTEUR ÉPIDERMIQUE DE CROISSANCE (EGFR)

C’est anticorps monoclonal chimérique IG1 qui cible spécifiquement le récepteur de l'EGF (EGFR). De ce fait, il bloque la voie de signalisation de l’EGFR et recrute des cellules immunes effectrices contre les cellules tumorales rendant possible une cytotoxicité médiée par les cellules dépendantes des anticorps. 
Ce médicament permet de réduire plus efficacement certaines tumeurs et de retarder leur progression chez des patients atteints de cancer colorectal avec métastases. De fait, en association avec la chimiothérapie (FOLFOX ou FOLFIRI), Erbitux™ ralentit la progression de la maladie de plus de 4 mois et réduit la taille des tumeurs d'au moins 50 % chez 23 % des sujets traités. De plus, une stabilisation ou une amélioration de l'état  a été notée chez la moitié des patients traités.
Il est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique avec gène KRAS de type sauvage (non muté) exprimant l'EGFR :

• En association avec une chimiothérapie à base d'irinotécan ;
• En association au FOLFOX, en 1ère ligne ;
• En monothérapie après échec d'un traitement à base d'oxaliplatine et d'irinotécan et en cas d'intolérance à l'irinotécan. 
   

LES PROTOCOLES HABITUELS

FOLFIRI  - Erbitux™

Erbitux ^TM est administré à la dose de 400 mg/m² pour la première perfusion qui se déroule sur deux heures. La dose de maintenance, hebdomadaire, est de 250 mg. Une prémédication par un médicament antiallergique est recommandée.
L'irinotécan (Campto™ et génériques) sera administré tous les 15 jours, après la perfusion d’Erbitux ™ pendant environ 1 heure.

FOLFOX- Erbitux™

L'oxaliplatine est administré tous les 15 jours après la perfusion d’Erbitux™ et celle-ci est suivie d’une perfusion de 5FU à votre domicile sur 48 heures, par l’intermédiaire d’un diffuseur portable.
La durée moyenne de l’administration à l’hôpital est de 5 heures. La tolérance est généralement acceptable. Les effets secondaires possibles, mais rares, seront, de toute façon, anticipés par l’équipe soignante. Il peut s’agir :

• D’éruption cutanée,
• Des diarrhées
• De la fatigue
• De réactions lors de l’injection
• Une chute du magnésium dans le sang pouvant se traduire par des problèmes cardiaques

Le panitumumab (Vectibix™)

LE PANITUMUMAB

C’est un anticorps monoclonal humain (d’où le suffixe «mumab ») bâti à partir d’une immunoglobuline de type IgG2.
Il est produit par génie génétique et dirigé contre le VEGFR. Il se lie à ce récepteur avec une grande affinité et spécificité.
Ce médicament a une activité similaire à celle de l'Erbitux™ chez les patients dont le gène KRAS n'est pas muté (dit de type sauvage). Il n'est actif qu'uniquement en l'absence de mutation du gène KRAS ... De fait, les stimuli envoyés par l'EGFR, activent la protéine KRAS qui stimule alors d'autres protéines intracellulaires entraînant la prolifération cellulaire, la survie cellulaire et l'angiogenèse. En cas de mutations constitutives du gène KRAS , les cellules tumorales développent des circuits alternatifs rendant le blocage du récepteur à EGF inutile.
De ce fait, avant de débuter le traitement, la détermination du statut RAS (exons 2,3 et 4 du KRAS et du NRAS) type sauvage est nécessaire par un "test compagnon".

EN PRATIQUE

Le Vectibix™ est indiqué pour le traitement du cancer colorectal métastatique ayant un statut RAS non muté (type sauvage) :

• En première ligne en association avec un protocole FOLFOX ou FOLFIRI.
• En seconde ligne en association avec un protocole FOLFIRI pour les patients qui ont reçu en première ligne un protocole de chimiothérapie à base de fluoropyrimidine (excluant l’irinotécan).
• En monothérapie après échec des protocoles de chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, oxaliplatine et irinotécan.
   

Le médicament s’administre en perfusion intraveineuse de 60 minutes. La dose recommandée est de 6 mg/kg tous les 14 jours. La tolérance est généralement acceptable. Les effets secondaires sont similaires de ceux rencontrés avec  l'Erbitux ™.

Mise à jour

2023