Une leucémie

LA LEUCEMOGENÈSE

DÉFINITION

C'est l'ensemble des mécanismes responsables de la transformation d’une cellule de l'hématopoïèse normale en cellule leucémique. Elle résulte de la prolifération de cellules bloquées en différenciation.

UNE HYPOTHÈSE

Les leucémies aiguës, comme tout cancer, résulte probablement d’une interaction entre les expositions endogènes ou exogènes, une susceptibilité génétique (héréditaire) et le hasard.
Pour ce qui est des causes exogènes, l’hypothèse infectieuse reste actuellement la plus forte. Cette hypothèse, étayée par des données épidémiologiques, postule que les leucémies aiguës lymphoblastiques sont favorisées par une réponse immunitaire anormale à une ou plusieurs infections communes chez des individus « susceptibles ». Dans un tel scénario, les enfants susceptibles combineraient une exposition faible aux infections durant la petite enfance, l’existence d’un clone pré-leucémique présentant une mutation initiatrice générée in utero, et un degré variable de susceptibilité génétique.

CLASSIFICATION

La classification French-American-British (FAB) les différencie selon la voie et le niveau de différenciation du progéniteur malin.
La classification de l’Organisation mondiale de la santé (OMS), plus récente, prend en compte les événements oncogéniques principaux.

Facteurs Contribuant à la Leucémogenèse

• Facteurs Génétiques : Prédispositions héréditaires ou mutations acquises.
• Exposition aux Agents Environnementaux : Rayonnements ionisants, certains produits chimiques (comme le benzène), une chimiothérapie antérieure.
• Certains virus, comme le virus T-lymphotrope humain (HTLV-1), peuvent induire des transformations leucémiques.

Les concepts de blocage, de prolifération et d’accumulation…

POUR ÊTRE TRANSFORMÉE EN CELLULE LEUCÉMIQUE...

La cellule hématopoïétique normale doit acquérir ou conserver :

• Des propriétés d'auto-renouvellement, de réponse modifiée aux signaux prolifératifs et antiprolifératifs
• Une résistance à l'apoptose
• Être bloquée en différenciation.
   

 LES CELLULES MALIGNES DE LA MOELLE OSSEUSE

Elles ne mûrissent plus et s’auto-reproduisent...
On a cru longtemps que les leucémies étaient dues à une prolifération des précurseurs des cellules sanguines. Les recherches actuelles ont identifié deux séries d’anomalies génétiques pouvant expliquer les phénomènes impliqués dans le développement de la maladie.

• Certaines mutations génétiques aboutissent à un blocage de la maturation des cellules hématopoïétiques. Ces cellules malignes, les blastes, ne mûrissent pas et ne sont pas fonctionnelles.
• Les blastes réacquièrent la possibilité de s’auto-renouveler comme les cellules souches. 
   

La conséquence de toutes ces anomalies est une production ininterrompue de blastes. 

Les blastes s’accumulent…
Les blastes ont une capacité de prolifération accrue et perdent leur capacité de différenciation totale jusqu’à la cellule mature, conférant aux cellules tumorales un avantage de survie lié à un échappement aux règles de mort cellulaire programmée ou apoptose.
Comme, les blastes ne "meurent" plus et s'autorenouvellent, ils s’accumulent dans la moelle osseuse et vont "étouffer" les cellules saines, ce qui explique une parties des troubles observés.
Les blastes passent alors dans la circulation et sanguine et sont à l’origine de la dissémination de la maladie.

Les autres cellules matures ne sont plus produites en quantité suffisante…
L’accumulation des blastes se fait au détriment des autres lignées sanguines, ce qui provoque la chute des autres lignées hématopoïétiques, comme souvent les plaquettes, les autres globules blancs, mais aussi globules rouges. Ceci explique l'augmentation du risque de saignement, d'infection ou d'anémie observée au décours d'une leucémie aiguë.

LE POINT DE BLOCAGE

Il se trouve soit sur la lignée granulocytaire, donnant naissance aux leucémies myéloïdes, soit sur la lignée lymphocytaire, aboutissant aux leucémies lymphoïdes.

Pour les leucémies aiguës myéloïdes ( LAM )
Le point de blocage se situe au niveau des cellules de M1 à M3. Cela conduit à une accumulation de myéloblastes, dans la moelle, quantifiable sur la biopsie par l'application d'une coloration spécifique.
Par exemple, la leucémie aiguë promyélocytaire (LAP) qui répond à un traitement spécifique correspond à un blocage au stade M3.

Pour les leucémies lymphoïdes aiguës (LAL)
Il s’agit d’un blocage au niveau des lymphoblastes, ce qui conduit à une accumulation de ces cellules.
Des anomalies cytogénétiques ou moléculaires sont retrouvées dans plus de 60 % des cas de LAL et contribuent à l’initiation du processus la leucémogenèse. Les gènes affectés sont ceux codant des facteurs de transcription de l’hématopoïèse, des gènes suppresseurs de tumeurs ou d'enzymes, comme les tyrosine kinases. Dans le cadre du bilan, celles ci sont être recherchées pour le diagnostic et pour l'estimation du pronostic.
Cependant, des événements génétiques supplémentaires sont parfois nécessaires pour aboutir à la leucémie et/ou lui conférer un phénotype de résistance. Ces anomalies génétiques aboutissent à l’acquisition du phénotype tumoral via la perturbation des mécanismes cellulaires impliqués dans la différenciation, la prolifération, l’auto-renouvellement, l’apoptose et la sénescence. Les principales voies de signalisations affectées sont JAK/STAT, RAS/Raf/MEK/ERK et PI3K/Akt/mTOR.

Mise à jour

18 décembre 2016