Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST)

C'est une forme de sarcome très rare

LES CHIFFRES

Les tumeurs stromales gastro-intestinales (TSGI)  sont une forme très rare de cancers du tube digestif. Elles ne représentent qu'un pour-cent des tumeurs digestives et environ 10 % des sarcomes. Leur incidence serait comprise entre 7 et 15 par million d’habitants.
L'âge moyen lors du diagnostic varie entre 50 et 60 ans. Les hommes sont légèrement plus touchés que le femme avec un sex-ratio de 1:1,5.

LA LOCALISATION DE LA TUMEUR

Tous les segments du tube digestif peuvent âtre affectés. Cependant, dans les deux tiers des cas, elles affectent l'estomac.
Les autres localisations, par ordre de fréquence décroissante, sont l’intestin grêle (20 à 30 % des cas), le côlon et le rectum (5 % des cas), le mésentère (5 % des cas) et l’œsophage (moins de 5 % des cas).

Ces tumeurs se développent à partir des cellules interstitielles de Cajal* responsables de l'automatisme du tube digestif.
Les tumeurs mésenchymateuses du tube digestif ont longtemps été considérées comme des tumeurs des cellules musculaires lisses, léiomyomes, léiomyosarcomes ou léiomyoblastomes ou comme des tumeurs nerveuses, schwannomes sur des critères morphologiques lors de l'examen des tissus au microscope. Cette classification a été profondément remaniée par le développement des nouvelles techniques de marquage cellulaire. Ces méthodes ont montré que la majorité des tumeurs mésenchymateuses du tractus digestif exprime, à leur surface, une protéine particulière, le CD34 (CD = Cluster of Differentiation).

GIST...
Le terme de GIST ( GastroIntestinal Stromal Tumor) s’est imposé dans un premier temps pour désigner toute tumeur mésenchymateuse gastro-intestinale CD34+, quel que soit son degré de différentiation. Par la suite, les GIST sont devenues une entité à part entière depuis la découverte, en 1998, d’un nouveau marqueur, la protéine KIT (CD 117+).
Maintenant, on sait qu'elles dérivent des cellules de Cajal, d'origine mésenchymateuse, qui contrôlent la fréquence et la propagation des contractions intestinales ou d’un de leur précurseur.
Ces cellules sont typiquement de phénotype CD117/KIT+ (95 %) et CD34+ (70 %). Elles présentent très fréquemment des mutations activatrices des gènes codant pour les récepteurs tyrosine kinase KIT ou PDGFRA.
 

*Santiago Ramon y Cajal les découvrit à la fin du XIXe siècle des cellules allongées munies de longs prolongements cytoplasmiques, intercalées entre les couches musculaires du tube digestif

Le diagnostic

LES SYMPTÔMES

La découverte de la tumeur peut être fortuite.
Cette tumeur peut aussi se révéler par un saignement digestif, extériorisé ou non ou par des douleurs abdominales non spécifiques. Plus rarement le diagnostic est porté à l'occasion d'une occlusion intestinale.

LES MÉTHODES DIAGNOSTIQUES

Standard
Il s'agit essentiellement de l'endoscopie digestive et de l'imagerie médicale, en particulier le scanner spiralé.

Les autres options
L'écho-endoscopie est utile pour les GIST de taille limitée du tractus digestif haut ou du rectum
L'IRM, notamment en cas de GIST du rectum
TEP-Scan (scintigraphie au FDG-glucose) en cas de doute sur une lésion métastatique en TDM ou IRM

LES FACTEURS PRONOSTIQUES

La distinction entre tumeur stromale bénigne et maligne n'est pas aisée.
Selon certains spécialistes, les GIST bénins n'existent pas, toute tumeur stromale même de très faible malignité pouvant rechuter jusqu'à 20 ans après le diagnostic initial.
Comme tout sarcome, le pronostic est corrélé à la taille tumorale et à l'agressivité des cellules qui la composent, précisée par la mesure de l'index mitotique.
La localisation initiale du GIST serait également un facteur pronostique, favorable pour les GIST proximaux (estomac) et défavorable pour les sites distaux (intestin grêle).

Le niveau de risque (GIST workshop 2002)

LE TRAITEMENT

LA CHIRURGIE

Elle demeure option importante pour les petites tumeurs résécables. Le geste chirurgical dépend du siège de la tumeur.

Les tumeurs localisées
L'intervention dépend de la localisation de la tumeur.

• Pour une tumeur gastrique, une gastrectomie atypique (wedge resection) ou segmentaire est indiquée avec une marge de sécurité.
• Pour les tumeurs du grêle, une résection segmentaire de grêle est indiquée.
• Pour les tumeurs du rectum et du côlon, une chirurgie réglée est nécessaire.
• Pour les tumeurs œsophagiennes, une œsophagectomie peut être une option.
   

En cas de petites tumeurs intra-murales de moins de 2 cm, dans certaines localisations, œsophage et duodénum, une résection localisée peut être discutée à condition d'assurer un suivi régulier.

Tumeurs localement avancées

Les tumeurs localement évoluées correspondent souvent à des tumeurs de plus de 10 cm de diamètre, et qui sont étendues à d’autres organes de voisinage dans plus de la moitié des cas.
Une exérèse large ne sera proposée que si l’exérèse est techniquement complète. On peut vous proposer un traitement néoadjuvant en préopératoire. La chirurgie est alors envisagée quand la réponse maximale est observée, après 6 à 12 mois de traitement.
Comme ces tumeurs ne métastasent que très rarement dans les ganglions lymphatiques, le curage ganglionnaire n'est généralement pas nécessaire.

LES BIOCHIMIOTHÉRAPIES

En première ligne le Glivec™ ou génériques

On sait maintenant que le PDGF-R est impliqué dans l’oncogenèse de cette tumeur. De ce fait, les tumeurs sont maintenant traitées par un médicament bloquant un facteur de croissance des cellules tumorales, le Glivec™.
Le Glivec™ est indiqué pour le traitement de la tumeur stromale digestive « GIST » et en adjuvant.
La durée du traitement adjuvant recommandée est de 3 ans dans les GIST à haut risque de récidive, et d’au moins 3 ans dans les GIST perforées.
La limitation de ce type de traitement est l'apparition de mutations qui rendent inefficace le traitement par l'imatinib.
Un effet indésirable particulier de l'imatinib est la rétention hydrique avec œdèmes, ascite, épanchement pleural, augmentation de poids…Les autres effets secondaires consistent en de l’asthénie et de la diarrhée. Il présente, aussi, une toxicité hématologique en relation avec son mode d’action : leucopénie, neutropénie et thrombopénie.

En seconde ligne

Sutent™ (sunitinib)
En bloquant la tyrosine kinase du complexe Flk-1/KDR associée au récepteur du facteur de croissance vasculaire (VEGFR), ce médicament bloque les signaux commandants la croissance des vaisseaux nécessaires pour nourrir la tumeur.
C’est un inhibiteur actif par voie orale. La posologie est 50 mg soit un comprimé par jour à prendre pendant quatre semaines, au terme desquelles, il faut observer une pause thérapeutique de deux semaines.
Ce médicament est homologué en France pour le traitement des tumeurs digestives stromales, après échec d’un traitement par Glivec™ (seconde ligne).
Comme tous les médicaments de sa classe, Sutent™, peut induire des problèmes dermatologiques, une hypertension artérielle et des thromboses. Sa prescription nécessite, en outre, la surveillance des fonctions de la thyroïde.

Stivarga™ (regorafenib)
C'est un autre inhibiteur oral de tyrosine-kinase, agissant sur plusieurs récepteurs tyrosine kinase transmembranaires (KIT, VEGF, PDGF). Il s’agit d'un traitement de troisième ligne en en cas d’échec de l’imatinib et du sunitinib.
La dose préconisée est de 160 mg/j 3 semaines sur 4.
Les effets indésirables sévères (grade 3) observés relativement fréquemment sont : hypertension artérielle 23 %, syndrome main-pied 20 % et de la diarrhée 5 %. 

Qinlock™ ripretinib
Le riprétinib est un nouvel inhibiteur de la tyrosine kinase. Il inhibe la tyrosine kinase des récepteurs proto-oncogènes KIT et la kinase PDGFRA, y compris leurs mutations de type sauvage, primaires et secondaires.
Il est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’un GIST avancé, ayant reçu au préalable un traitement par au moins trois inhibiteurs de la kinase, dont l’imatinib.
La dose recommandée est de 150 mg de riprétinib (trois comprimés de 50 mg) pris une fois par jour à la même heure chaque jour,
La effets secondaires les plus fréquents sont de la fatigue, des nausées, un syndrome mains-pieds, de l'hypertension artérielle et des douleurs articulaires.

LES TRAITEMENTS DES GIST EN FONCTION DU STADE

STADE LOCALISÉ

Si la tumeur est opérable, le traitement est la chirurgie sans traitement complémentaire. Si la résection est de type R0, il n'y a pas de traitement complémentaire ni d'administration systématique de Glivec™  en dehors d'essais thérapeutiques.

STADE DE MALADIE AVANCÉE

Lorsque la maladie est localement avancée (opérable d'emblée ou inopérable), le traitement inclus le Glivec™ 400 mg/j jusqu'à l'obtention d'une réponse optimale, entre le 6 ^ème et 9 ^ème mois, suivie d'une chirurgie de la lésion résiduelle
Si la maladie est d'emblée étendu à toute la cavité péritonéale (effraction tumorale, ascite, multiples nodules tumoraux) soit un tableau de sarcomatose, les options sont soit un traitement par Glivec™ s oit l'inclusion des patients dans l'étude coordonnée par le Groupe Sarcome .

STADE DE MALADIE MÉTASTATIQUE

Si toutes les métastases hépatiques et/ou péritonéales ont été retirées chirurgicalement (exérèse R1), il n'y a pas d'administration systématique de Glivec™ en dehors d'essais thérapeutiques.
Le Glivec™ sera prescrit au moment de la rechute qui peut être tardive même dans ces situations tumorales défavorables. Le sunitinib est utilisé en deuxième ligne.
Si après l'intervention, il subsiste des résidus macroscopiques (exérèse R2), les options suivantes seront discutées

• Un traitement par le Glivec™ jusqu'à l'obtention d'une réponse maximale
• Un traitement locorégional, chirurgie, radiofréquence sur lésions métastatiques hépatiques résiduelles..., discuté en RCP a cas par cas
• L'inclusion dans un essai thérapeutique

Le suivi post-traitement

POUR LES TUMEURS OPÉRÉES

Les tumeurs à très faible risque peuvent ne nécessiter aucune imagerie, tandis que les tumeurs à plus haut risque doivent faire l'objet d'un suivi régulier par scanner.
Dans les autres cas, les recommandations actuelles suggèrent de réaliser un scanner abdominal ou thoracique selon la localisation trois mois après l'intervention, puis une fois tous les trois mois pendant deux ans, ensuite une fois tous les six mois pendant deux ans, et enfin une fois par an.

POUR LES TUMEURS NON OPÉRÉES OU MÉTASTATIQUES

Les patients sous imatinib doivent faire l'objet d'un suivi toutes les deux semaines pendant le premier mois pour évaluer la toxicité liée au traitement, puis tous les trois mois avec un bilan clinique, selon la réponse au traitement.
Un bilan biologique comportant une évaluation de la fonction hépatique et un hémogramme (NFS) complet doivent être réalisés à chaque visite.
Un scanner complet doit être pratiquée tous les trois mois, pour commencer, afin de surveiller la réponse au traitement.

Pour vous aider ...

Une association de malades
 
L'Association Française des Patients du GIST (Ensemble contre le GIST) est une association pour aider les patients atteinte de cette maladie

Pour plus d'informations sur la maladie

GIST France  Club tumeur digestive rare (TDR) émanation de la Société Nationale Française de Gastroentérologie

Mise à jour

11 novembre 2023