L'immunothérapie

L'immunothérapie classique

LE PRINCIPE

La stimulation des défenses de l’organisme par des médicaments stimulant le système de défense (immunostimulants) est une option thérapeutique possible. L’utilisation de cette approche dans le traitement du cancer du poumon fait aussi l’objet d’essais thérapeutiques.

LES VACCINS THÉRAPEUTIQUES AUX RÉSULTATS DÉCEVANTS...

Les vaccins thérapeutiques à partir d’antigènes embryonnaires MAGE-3 ou MUC-1 qui sont des antigènes surexprimés par les cellules cancéreuses.
Des effets notés en phase 2 chez des malades au stade I et II étaient encourageants mais les résultats de l'essai pour sur le vaccin ciblant le MAGE-3, en Phase 3 de développement, ont été négatifs.
Le belagenpumatucel-L est un vaccin allogénique qui est réalisé à partir de 4 lignées de cellules tumorales de poumon irradiées modifiées par le facteur de croissance (TGF-β2) antisens.
Les études de Phase-III n'ont pas permis de mettre en évidence un bénéfice en termes de survie (overall survival - OS) .
Le técémotide (L-BLP25 liposomes) est un vaccin peptidique dont la cible est MUC1, une glycoprotéine mucineuse surexprimée et glycosylée (BLP25) dans les cancers du poumon. Les premiers résultats d'une étude de Phase 3 en traitement de maintenance ne sont pas encourageant en termes de survie..

Cibler la synapse immunologique...

PD-1 & PDL-1

La molécule de costimulation PD-1 (Programmed cell Death-1) est exprimée à la surface des lymphocytes T.
Son ligand, le PDL-1, est pour sa part exprimé par les cellules tumorales.
Il existe, également, une autre protéine, PD-2, avec un autre ligand.

MODE D'ACTION

Quand le récepteur et son ligand sont liés…
On observe une diminution de la réponse T antitumorale de façon globale. Il se crée alors une sorte de bouclier, “rendant invisible” la cellule cancéreuse au système immunitaire du patient. En outre, cette liaison provoque ce qui a été appelé ‟T cell exhaustion”, l’épuisement T….

Quand il y a blocage....

Ils bloquent cette liaison et permettent au système immunitaire de reconnaître et de réagir contre les cellules cancéreuses. Les anti-PD-1 et anti-PDL-1 agissent, non seulement sur les lymphocytes T mais aussi B et NK.

La recherche de biomarqueurs prédictifs

UNE EFFICACITÉ DANS SEULEMENT 30 % DES CAS

Les différentes immunothérapies proposées dans le traitement des cancers du poumon ne sont efficaces ou très efficaces que dans environ 30 % des cas.
On sait que l'immunothérapie à d'autant plus de chances d'être efficace que la tumeur présente de nombreuses mutations. La présence de ces mutations ferait que ces cellules seraient plus visibles au système immunitaire réactivé.
C'est dans ce contexte que les chercheurs ont rechercher des marqueurs qui pourraient permettre de prédire l’efficacité des traitements.

LA CHARGE MUTATIONNELLE (CM)

La charge mutationnelle est un ratio entre le nombre de gène tumoraux altérés par rapport au nombre total de gènes étudiés
Des études récentes (POPLAR et OAK) ont montré que ce ratio serait le biomarqueur permettant d'améliorer la prédiction de l’efficacité de l’immunothérapie.

LES nouveaux ANTI-PD-1 et anti-PDL1

LAMBROLIZUMAB

C’est un anticorps monoclonal dirigé contre le PD-1 qui montre aussi une activité prometteuse dans le mélanome.
Le traitement semble avoir un faible taux de toxicité et un spectre différent de toxicité par rapport à ceux observés dans les essais ipilimumab, mais des essais plus importants sont nécessaires pour confirmer cette observation.

POURLES CANCERS DU POUMON A PETITES CELLULES

L’Optivo™ (durvalumab) 
Cette immunothérapie vient d'être homologuée comme traitement de seconde ligne chez les malades présentant une maladie métastatique.

Le Tecentriq™ (atezolizumab) 
En association à la chimiothérapie  (carboplatine + étoposide) chez des patients présentant une maladie étendue, ce médicament permet d’allonger très significativement la survie globale et le temps sans progression.

Combinaison avec les anti-angiogéniques

Rationnel

L’angiogenèse est associée à un phénomène d’immunosuppression.

La recherche clinique
Le lenvatinib, un inhibiteur des récepteurs du VEGF (VEGFR1, VEGFR2 et VEGFR3), en association au pembrolizumab dans les CBNPC métastatiques est en évaluation en Phase-II
Un essai évalue la triple inhibition anti-VEGF/anti-Ang (angiopoiétine 2)/anti-PD-1 en associant le BI836880 avec le BI754091
Une autre étude teste le ramucirumab (anticorps anti-VEGFR2) associé au pembrolizumab chez les patients atteints de CBNPC avancé.

Associations d’immunothérapies avec la chimiothérapie
Plusieurs essais s’intéressent, dès la première ligne, à l’évaluation de l’association de la chimiothérapie avec des anti-PD-1/PD-L1 et des anti-CTLA4, dans l’hypothèse d’éviter la résistance primaire et de retarder la résistance acquise.
Un essai évalue le nivolumab (anti-PD-1) plus l’ipilimumab (anti-CTLA4) en association avec une chimiothérapie contre chimiothérapie seule en première ligne de traitement dans le CBNPC de stade IV
Une autre étude, « NEPTUNE », teste l’association durvalumab (anti-PD-L1) + tremelimumab (anti-CTLA4) en comparaison au traitement standard à base de platine dans les CBNPC métastatiques non traités.

Combinaison avec la radiothérapie

Rationnel

La radiothérapie est connue pour avoir, à la fois, un effet pro-immunitaire médié, entre autres, par les lymphocytes T, la sécrétion de cytokines et le relargage d’antigènes tumoraux captés par les cellules présentatrices d’antigènes, mais, paradoxalement, aussi un effet immunosuppressif lié à l’induction de l’expression de PD-L1 au niveau des cellules immunitaires. Dans ce contexte, l’association d’une immunothérapie à la radiothérapie permettrait de réduire l’effet immunosuppresseur de la radiothérapie.

La recherche clinique

Des essais associant le pembrolizumab à la radiothérapie, sont en cours dans les stades localement avancés non résécables et dans les stades métastatiques.

L’immunothérapie chez les patients avec mutation de l’EGFR et translocation de ALK

De plus en plus, les patients présentant ce type de mutation ne sont plus les exclus des essais d’immunothérapie. Chez les patients qui n’ont pas répondu à une première ligne d’inhibiteur de tyrosine kinase, plusieurs essais évaluent l’intérêt du nivolumab associé à la chimiothérapie et l’association nivolumab + ipilimumab, par rapport à une chimiothérapie seule. 

D’autres essais testent l’association du nivolumab au nazartinib (un inhibiteur de l’EGFR) ainsi que l’association du nivolumab au capmatinib (un inhibiteur de c-met)  chez des patients atteints d’un CBNPC avec mutation de l’EGFR et c-Met positifs.

Cibler les autres check-points

Rationnel

Le principe de l’immunothérapie ciblée consiste à activer les lymphocytes T, dans le micro-environnement tumoral, pour qu’ils déclenchent une réponse immunitaire contre les cellules tumorales. Certains patients vont obtenir une réponse durable à l’immunothérapie, d’autres ne bénéficieront que d’un effet de courte durée. Ce phénomène peut être interprété comme un épuisement des lymphocytes, qui est un mécanisme réversible. De ce fait, il est tentant de vouloir cibler d'autres cibles activatrices du système immunitaire.

La recherche clinique

L’agoniste anti-inducible T-cell co-stimulator (ICOS) (feladilimab) en association au docétaxel chez les patients atteints de CBNPC en rechute.
Le tiragolumab, un anti-TIGIT, est proposé en association avec de l’atezolizumab dans un essai de phase II.
Un autre essai, de phase précoce évalue le LAG-525, un inhibiteur de LAG-3, en monothérapie ou en association au spartalizumab, un anti-PD-1. 

Pour conclure, demain....

Mise à jour

11 avril 2023