Immunothérapie ciblée

Une des tumeurs les plus influencée par le système immunitaire...

LE CONTEXTE

Le mélanome est une des tumeurs dont l’incidence est la plus influencée par le système immunitaire, après les cancers viro-induits comme les sarcomes de Kaposi.
Des régressions spontanées de mélanomes, qui peuvent s’accompagner de manifestations d’auto-immunité comme des vitiligos, sont parfois rapportées.
De plus, il est fréquemment remarqué des signes de régression histologique à type d’infiltrat lymphocytaire ou des zones de fibrose cicatricielle.
Il arrive également de façon non exceptionnelle que le diagnostic soit porté chez des patients d’emblée au stade métastatique, sans qu’aucune tumeur primitive ne soit retrouvée. Ces mélanomes ont un meilleur pronostic que les mélanomes classiques dont la tumeur primitive est connue. Ce meilleur pronostic pourrait être lié à une meilleure défense immunitaire qui aurait, dans un premier temps, entraîné une régression totale du mélanome primitif.

DES ANTIGÈNES CIBLES...

Plusieurs antigènes associés au mélanome ont été identifiés  les antigènes de différenciation mélanocytaire comme MELAN-A (MART-1) ou gp100 et les antigènes de la famille cancer testis , comme les antigènes MAGE ou NY-Eso1.

L’immunothérapie non spécifique adjuvante

Les méthodes de stimulation du système immunitaire sont très variées.
Il peut s’agir d’une immunostimulation non spécifique qui est l’objectif des traitements par certaines cytokines : interféron alpha ou IL-2.

Une attention particulière doit être accordée aux résultats des études avec les interférons.
Une étude récente a montré que l’interféron « pegylé » améliorait la survie, en cas de maladie avancée et disséminée.

INHIBER l’ÉVASION DES CELLULES TUMORALES DU SYSTEME IMMUNITAIRE

PD-1 & PDL-1

La molécule de costimulation PD-1 (Programmed cell Death-1) est exprimée à la surface des lymphocytes T. Son ligand, le PDL-1, est pour sa part exprimé par les cellules tumorales. Il existe, également, une autre protéine, PD-2, avec un autre ligand.

Quand le récepteur et son ligand sont liés, on observe une diminution de la réponse T antitumorale de façon globale. Il se crée alors une sorte de bouclier, “rendant invisible” la cellule cancéreuse au système immunitaire du patient. En outre, cette liaison provoque ce qui a été appelé ‟T cell exhaustion”, l’épuisement T….

LES ANTI-PD-1 ET LES ANTI-PDL-1

Ils bloquent cette liaison et permettent au système immunitaire de reconnaître et de réagir contre les cellules cancéreuses. Les anti-PD-1 et anti-PDL-1 agissent, non seulement sur les lymphocytes T mais aussi B et NK.

Le nivolumab (Opdivo™)

C’est un anticorps monoclonal dirigé contre le PD-1.
Ce médicament induit des taux de réponse jusque-là inégalés chez les patients atteints de mélanome métastatique. Ces taux sont supérieurs de 5 à 10 % à ceux observés avec les autres immunothérapies utilisées chez ce type de patients.
Les taux de survie globale observés sont de 44 % à 2 ans et de 40 % à 3 ans.

En traitement adjuvant...
Le nivolumab à la 3 mg/Kg toutes les 15 jours, s'est révélé plus efficace, en terme de temps sans progression, que l'ipilimumab comme traitement adjuvant chez des patients ayant subi une résection complète de leur mélanome (stades IIIB, IIIC, or IV) - étude CheckMate 238.

Les effets secondaires les plus fréquents
Ce sont une lymphopénie, la fatigue, et un taux e lipase augmenté. Les effets secondaires sévères sont de la diarrhée, des problèmes endocriniens et des hépatites.

Le pembrolizumab (anciennement lambrolizumab) Keytruda™

C’est un anticorps monoclonal dirigé contre le PD-1 qui montre aussi une activité prometteuse dans le mélanome. Le traitement semble avoir un faible taux de toxicité et un spectre différent de toxicité par rapport à ceux observés dans les essais ipilimumab.

NIVOLUMAB + IPILIMUMAB (OPDIVO™/YERVOY™)

L'association de nivolumab à la dose de 1 mg/Kg et d'ipilimumab à la dose de 3 mg/kg toutes les 3 semaines, quatre fois de suite s'est révélée supérieure en termes de survie globale chez des malades présentant une maladie avancée.

L’IMMUNOTHÉRAPIE ADOPTIVE PAR LES TIL (TUMOR INFILTATING LYMPHOCYTES)

LE PRINCIPE

Elle consiste à injecter au malade plusieurs milliards de lymphocytes T cytotoxiques (CD8+), spécifiques des antigènes de mélanome.
Ces antigènes sont isolés à partir d’une tumeur ou de métastases. Les cellules ainsi isolées sont cultivées dans un laboratoire GMP. Comme les cellules appartiennent au malade, on parle alors de système autologue.

L'ÉTAT DES LIEUX

Les premières études cliniques
Elles ont été réalisées aux USA au stade métastatique du mélanome. Elles ont obtenu un taux de réponse de l’ordre de 35 %, mais souvent avec des rechutes, amenant à discuter l’abandon de cette approche par immunothérapie passive.

La nouvelle étude TIL+ IL-2 versus IL-2 seule
Cet essai comparatif est en cours pour étudier l’effet préventif sur les rechutes et sur l’augmentation de la survie globale d’une injection de TIL réalisée en situation adjuvante pour prévenir l’évolution vers le stade métastatique.
Un essai portant sur l’injection de TIL autologues, obtenus à partir des ganglions envahis a démontré une interaction étroite entre le nombre de ganglions envahis par le mélanome et l’efficacité des TIL avec une augmentation significative de la survie globale dans la population TIL + IL-2 versus IL-2 seule lorsqu’un seul ganglion était envahi.

Une nouvelle approche
Elle consiste en l’injection de clones dirigés contre des antigènes de mélanome, essentiellement Melan-A, tyrosinase. Des résultats préliminaires au stade métastatique ont été obtenus.

Les associations d'inhibiteurs des points de contrôle

L'ASSOCIATION TICILIMUMAB/TREMELIMUMAB

Il s’agit d’une immunothérapie reposant sur le blocage de la molécule CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 ), exprimée à la surface des lymphocytes et dont le rôle physiologique est de limiter l’activation du système immunitaire.
C’est un anticorps monoclonal complètement humanisé de type IgG2aciblant CTLA-4. Cet anticorps, utilisé seul ou en association avec la dacarbazine ou le témozolomide, n'a pas démontré d'efficacité en phase 3 de développement dans le traitement des formes avancées de mélanome. 

L'ASSOCIATION RELATLIMAB/NIVOLUMAB

Cette association comprend deux inhibiteurs des points de contrôle immunologique : un inhibiteur du récepteur LAG-3 (gène d’activation des lymphocytes 3) et et du récepteur PD-1 (protéine de mort programmée 1).
L'association est homologuée pour le traitement du mélanome non résécable ou métastatique chez les patients adultes et les patients pédiatriques âgés d’au moins douze ans et pesant au moins 40 kg.

L’immunothérapie active par vaccination

Il existe plusieurs options théoriques.

• Il peut s’agir d’injecter des lysats de cellules mélaniques irradiées en sous–cutané. C’est l’approche « multi antigènes »
• L’autre option consiste à injecter des peptides spécifiques obtenus après identification de certains antigènes du mélanome. L’objectif est ainsi d’induire une réponse immunitaire spécifique anti-mélanome. Les antigènes de tumeur du mélanome sont :
• Des antigènes de différenciation mélanocytaire : tyrosinase, gp 100, Melan-A /MART-1, gp 75
• Des antigènes spécifiques de tumeur (antigènes embryonnaires) : «Melanoma Associated Antigen» MAA : Mage-1, Mage-2, Mage-3, Bage, Gage-1, Gage-2, Muc-1, Rage-1, NA-17.
   

Néanmoins, les stratégies vaccinales, à ce jour, ont échouées avec un taux de réponse cumulé des différents essais inférieur à 3 %.

Les quatre générations de vaccins

PREMIÈRE GÉNÉRATION : LES VACCINS « MULTI-ANTIGENES »

Ils sont constitués par le broyat de cellules tumorales irradiées. Ils ont ainsi l’avantage d’être constitués de plusieurs antigènes de tumeurs ce qui augmente les chances de pouvoir a priori correspondre à l’une des populations T cytotoxique présentées par le malade. En revanche, ces antigènes sont présents en petites quantités généralement ce qui en limite l’action activatrice.
Ces broyats tumoraux, injectés au malade en sous-cutané ou intradermique, proviennent soit du malade lui-même (système autologue), soit d’une lignée tumorale allogénique.
L’action stimulatrice du broyat tumoral sur les lymphocytes T peut être augmentée en ajoutant un adjuvant immunitaire, comme le BCG, le Detox, le QS-21 ou le MF-59.

DEUXIÈME GÉNÉRATION : LES VACCINS A ANTIGÈNES SPÉCIFIQUES

Les vaccins antigènes spécifiques
Ils reposent sur le principe de l’injection d’un seul antigène de tumeur au malade. Les protocoles d’essais cliniques ont essentiellement été réalisés avec les peptides Mage-3, Mage-1, Melana/Mart-1, NA-17, tyrosinase et NY-SO1.
Ils induisent de ce fait une importante activation lymphocytaire T cytotoxique.

Les limitations de cette technique…
Leur utilisation est soumise à deux conditions qui restreignent leur utilisation large :

• Une restriction à certains groupes tissulaires « HLA » (groupes, comme pour les groupes sanguins, déterminés pour les greffes d’organes)
  • HLA A1 pour Mage
  • HLA A2 pour NA-17 (Melan-A™)
• L’expression par la tumeur ou la métastase, de l’antigène correspondant au peptide que l’on veut injecter.
   

Enfin, il faut donc que la lésion soit accessible à une biopsie qui permet d’identifier la présence ou non de l’antigène. Ce qui peut limiter les possibilités de faire bénéficier un malade d’un vaccin.

TROISIÈME GÉNÉRATION : LES VACCINS A CELLULES DENDRITIQUES

L’utilisation des cellules dendritiques
Cette approche repose sur le fait que ces cellules sont d’excellentes cellules présentatrices d’antigènes (CPA). Les cellules CPA sont capables d’internaliser des antigènes et de les présenter aux lymphocytes T dans un contexte HLA de classe II pour les lymphocytes CD4 ou de classe I pour les lymphocytes cytotoxiques CD8+. Cette activation du lymphocyte T fait, par ailleurs, intervenir des molécules co-stimulatrices, tels que le CD40-CD40L et le B7-CD28.

Le principe du traitement
Il repose sur la culture, in vitro, de cellules CD34 ou de monocytes isolés à partir du sang du malade par cytaphérèse en présence de cytokines comme le GM-CSF et l’IL-13.
Les cellules dendritiques différenciées obtenues sont ensuite « chargées » in vitro avec un ou plusieurs peptides.
Ces cellules dendritiques, « chargées », lorsqu’elles sont réinjectées au malade en intradermique, sous-cutané ou intra-ganglionnaire., deviennent alors d’excellentes cellules activatrices des lymphocytes « T » cytotoxiques spécifiques du peptide.

QUATRIÈME GÉNÉRATION : LES VACCINS A PARTIR DE CELLULES TUMORALES MODIFIÉES

La cellule tumorale mélanique
Elle contourne le système immunitaire du patient en produisant des cytokines immunosuppressives, en masquant ses antigènes de tumeur, en n’exprimant pas les molécules de co-activation ou les antigènes de classe I ou II. La réponse cytotoxique T se trouve, de ce fait, inopérante car bloquée.

Le principe du vaccin par cellule tumorale
Il consiste à injecter au malade, par voie sous-cutanée ou intradermique, des cellules tumorales autologues irradiées dont le profil phénotypique a été modifié pour les rendre accessibles aux lymphocytes T cytotoxiques CD8+.
Les cellules tumorales peuvent être transfectées par :

• Des cytokines IL7, IL2 et IL12 ;
• Le GM-CSF qui active les macrophages ;
• Des antigènes de classe I, II, l’antigène BL7 permettant ainsi la reconnaissance des antigènes de tumeur par la cellule cytotoxique.

DES PREMIERS RESULTATS MITIGES

Les études cliniques réalisées avec ces différents vaccins de première et deuxième génération, au stade métastatique, portent sur un nombre limité de patients avec actuellement un taux de réponse moyen de l’ordre de 20 %. Ces réponses sont surtout obtenues sur des sites cutanés, ganglionnaires pulmonaires et hépatiques. Fait intéressant et spécifique à la vaccination, des durées de réponse prolongée (supérieures à 2 ans) ont été notées.
Le délai de la réponse clinique, contrairement aux chimiothérapies, la régression clinique n’apparaît le plus souvent qu’après une phase de stabilisation pouvant durer 3 à 4 mois, voire plus.
La tolérance est en général bonne. Les effets secondaires notés étant essentiellement une rougeur au site d’injection et des réactions auto-immunes type vitiligo (décoloration de la peau).

Imlygic (talimogene laherparepvec)

Imlygic™ est un virus de l'herpès (herpès simplex) génétiquement reprogrammé pour s'attaquer à la diffusion métastatique des cellules cancéreuses humaines dans l'abdomen des souris de laboratoire, selon produit par l'américain Amgen.
Ce médicament vient d'être homologué en Europe pour le traitement des mélanomes non résécables avec métastases régionales ou à distance (stade IIIB, IIIC et IVM1a) sans localisation osseuse, cérébrale, pulmonaire ou autre atteinte viscérale.
Le volume d’injection total lors de chaque séance de traitement doit être de 4 mL au maximum. La cure dure 6 mois.

La thérapeutique « antisense »

C’est une toute nouvelle approche thérapeutique. Cette nouvelle technologie consiste à bloquer la production d’un ARN messager à l’origine de la production d’une protéine impliquée dans la croissance tumorale. Un oligonucléotide « antisense BCL-2 » n’a pas confirmé son intérêt dans le traitement des formes évoluées de la maladie.

Mise à jour

25 novembre 2022