La classification biomoléculaire (PAM50)

AU MOINS QUATRE MALADIES DIFFERENTES….

Grâce aux nouvelles techniques d’analyse, utilisant les puces à ADN ou microarrays, plusieurs milliers de gènes et leur expression en ARN messagers ont pu être étudiés en laboratoire. Ces recherches ont abouti à la proposition d'une nouvelle classification moléculaire des cancers du sein. L’immuno-marquage de cytokératines spécifiques des cellules luminales et basales a, de son côté, contribué à la validation de cette nouvelle approche.
Toutes ces méthodes ont permis d’identifier au moins 4 sous-classes moléculaires de cancers du sein invasifs pouvant correspondre à des pronostics et des traitements différents.

La classification moléculaire...

LE DÉVELOPPEMENT MAMMAIRE NORMAL

Le concept d'arbre hiérarchique pour l'évolution des différentes cellules de la glande mammaire...
A l'origine, on trouve des cellules souches mammaires, indifférenciées et n'exprimant ni les récepteurs hormonaux, ni le facteur de croissance épidermique, HER-2 (oncoprotéine).
Par la suite, cette population de cellules souches s'auto-renouvelle et donne naissance aux progéniteurs engagés dans la différenciation épithéliale mammaire.

Les progéniteurs communs
Ils sont à l'origine d'une lignée cellulaire constituée

• Des cellules épithéliales, canalaires et alvéolaires, tapissant la lumière de la glande mammaire ; les cellules luminales, bordant le lobule ou le canal, expriment deux protéines, la mucine MUC1+ et les cytokératines CK8+, CK18+ et CK19+
• Des cellules myoépithéliales entourant l’épithélium luminal, en contact direct avec la membrane basale ; les cellules de type basal, myo-épithéliales expriment la protéine CALLA  et les cytokératines CK1+, CK5+, CK6+, CK14+, et CK17+ 
  
   

 LES CLASSIFICATIONS GÉNOMIQUES

Elles ont été établies à partir du matériel génétique des tumeurs du sein ce qui a permis de reclassifier les tumeurs en 4 sous-types moléculaires :

• Les cancers du sein dits « luminaux » : luminal A et luminal B, sont caractérisés par l'expression du récepteur œstrogène (RE) et de gènes associés à la voie du RE
• Les cancers du sein HER2-like, sont caractérisés par la surexpression et l'amplification du gène HER2 sur le chromosome 17q12 et surexpriment l’oncoprotéine Her2, protéine appartenant à la superfamille des récepteurs à l’epidermal growth factor, (EGF) mais également peuvent exprimer les récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone.
• Les cancers du sein de phénotype basal, les cellules sont issues des cellules basales/myoépithéliales qui n’expriment ni les récepteurs hormonaux, ni l’oncoprotéine HER2) et sont souvent désignés par le terme « triple négatifs ». Ils expriment, en revanche, un certain nombre de gènes des cellules basales de l'épithélium.
• Les cancers du sein dits normal breast-like, sont caractérisés par un profil "triple négatif" et par l'expression de gènes observés dans le tissu mammaire normal et le tissu adipeux.
   

CONSÉQUENCES...

Selon ces sous-groupes, le traitement, en plus de la chirurgie et de la radiothérapie, est orienté entre l’hormonothérapie seule, la chimiothérapie, les anticorps monoclonaux ou la combinaison de ces modalités

LES RÉCEPTEURS HORMONAUX SONT EXPRIMÉS

LES TUMEURS DE TYPE LUMINAL

Ces tumeurs sont appelées luminales car leurs gènes codent les protéines des cellules épithéliales de la lumière des canaux galactophores ou des lobules du sein. Leur profil protéique est caractérisé par

• L’expression des cytokératines CK8+, CK18+ et CK19+
• Des formes histologiques particulières : lobulaire, mucineux, carcinome canalaire infiltrant de grades I et II
• Un niveau d’expression du marqueur KI67 permettant de différencier entre les sous types A et B
   

DEUX SOUS-TYPES

Ce sont les formes les plus fréquentes des cancers du sein avec près des deux tiers des cas. Elles comprennent deux sous-groupes A et B selon qu’elles expriment fortement, luminal A ou faiblement, luminal B, les récepteurs des œstrogènes (RE+).
Ces tumeurs expriment les cytokératines (CK) 8/18. Dans plus de 10 % des cas, ces tumeurs sont associées à une mutation du gène de maintien du génome, le TP53.

Luminal A
Il est caractérisé par une forte expression des récepteurs hormonaux œstrogènes (RE+++) et à la progestérone (PR+), l’absence de surexpression de gène HER2, un taux de mutations p53 faible et une prolifération faible (indice mitotique Ki < 20 %). Les tumeurs sont souvent de bas grade histologique.

Luminal B
Il a la même caractéristique en ce qui concerne les récepteurs hormonaux (RE+ et/ou RP+) mais il y a, plus souvent, une surexpression du gène HER2 +. L'indice mitotique Ki > 20 %. est plus élevé Les tumeurs sont habituellement de haut grade histologique.

LEUR PRONOSTIC...

Les tumeurs sont souvent de grade I mais le grade semble plus élevé dans le sous-types B . De bon pronostic pour le sous-type A, il l’est moins favorable pour le sous-type B, ce qui explique, peut-être, les différences de réponse aux traitements.

LES RÉCEPTEURS AUX ŒSTROGÈNES NE SONT PAS EXPRIMÉS

LES TUMEURS DITES BASAL-LIKE

L’origine du terme "basal" vient de travaux scientifiques des années 1980, qui désignaient ainsi des cellules présentes dans certains épithéliomas stratifiés, et qui expriment les cytokératines CK14+, CK17+ et CK5+.
Ces cellules sont en position "basale" juste au contact de la membrane basale, soit au niveau des cellules myoépithéliales.

Leurs caractéristiques
Cette forme représente 15 à 20 % des cancers du sein.Les tumeurs sont moins différenciées et elles n’expriment ni les récepteurs hormonaux, ni le HER2, soit : RE–, RP–, HER2– d'où le nom de triple négatif.
Elles expriment les cytokératines de haut poids moléculaire caractéristiques du type Basal like , CK5 et 17 et, souvent, le récepteur du facteur épidermique de croissance EGFR et le c-Kit. Dans plus 80 % des cas, la TP53 est mutée.
Les carcinomes de type basal regroupent les carcinomes de type médullaire, les carcinomes liés à une mutation du gène BRCA1 , les carcinomes canalaires infiltrants (Grade 3 sbr) et les carcinomes métaplasiques.

Leur pronostic
Souvent de grade III, ces tumeurs sont de pronostic réservé et, par leur caractère triple négatif, elles ne sont redevables ni d’une hormonothérapie ni d’un traitement par l’Herceptin™ (trastuzumab). En revanche, elles sont sensibles à la chimiothérapie à hautes doses ou densifiée.

LES TUMEURS HER2 +VE

Ne pas confondre...
Ce sous-type ne correspond pas au sous-type individualisé par immunohistochimie ou par la méthode dite FISH. Il s’agit d’un phénotype n'exprimant pas les récepteurs hormonaux, identifié par expression génique.
Ces tumeurs sont de grade élevé et possèdent un taux de mutation de TP53 dans plus des deux tiers des cas.
Ce type moléculaire correspond aux carcinomes infiltrants de Grades 2 et 3 sbr.

Leur pronostic
Il a été fortement amélioré par les thérapies ciblées.

Les différents types biomoléculaires et les cyclines

Une classification fluctuante et de plus en plus complexe...

Les caractéristiques de la tumeur selon la classification biomoléculaire

Mise à jour

25 novembre 2018