BCG & immunothérapie

Immunothérapie endovésicale par le BCG

LE RATIONNEL SCIENTIFIQUE

Le Bacille de Calmette et Guérin (BCG)
Il est utilisé habituellement pour la vaccination contre la tuberculose. Des travaux, remontant à 1975, ont montré l’utilité du BCG dans le traitement des cancers superficiels de la vessie pour prévenir ou espacer les récidives. Son mode d'action dans la vessie n’est pas totalement connu. Le BCG stimulerait l'immunité et la paroi de la vessie. Ainsi stimulée, la paroi de la vessie pourrait alors rejeter les cellules tumorales.

L'efficacité du BCG prophylactique (prévention des rechutes)
Elle est d'environ 60 % dans les tumeurs superficielles récidivantes et de 70 % dans le cas de carcinome in-situ (CIS). Le BCG vésical est également indiqué lorsque la cytologie des urines est positive (avec des cellules cancéreuses) après une chirurgie de la tumeur (RTUV).
Différentes souches de bactéries BCG ont été utilisées. Celle utilisée actuellement en France est du BCG lyophilisé (Immucyst™).

LES INDICATIONS ACTUELLES

Le BCG endovésical vous sera proposé et s'il est disponible (ce qui n'est pas toujours le cas) si la tumeur présente une ou plusieurs des caractéristiques listées ci-dessous.

• Une tumeur pTa de bas grade mais récidivante ou associée à des facteurs de gravité; haut grade (G3), taille > 3 cm ou multifocale (présence de plusieurs tumeurs)
• Une tumeur avec dysplasie sévère
• Une tumeur plane Tis/CIS étendu
• Une tumeur pT1 dont la résection à été complète

 LES CONTRE-INDICATIONS

• Formelles : antécédent de réaction systémique au BCG (infection d’organe ou septicémie à BCG), déficit immunitaire sévère, cystite radique et tuberculose
• Relatives : persistance d’effets secondaires liés à la précédente instillation au moment de la nouvelle instillation, une infection urinaire ou l'absence ou l'incertitude de l’intégrité de l’urothélium (hématurie macroscopique, sondage traumatique, les 2 à 4 semaines qui suivent un geste sur le bas appareil urinaire)

L'immunothérapie par le BCG, en pratique...

QUAND ?

Il faut attendre 4 à 6 semaines après la résection tumorale, en l’absence de toute hématurie et d'infection urinaire pour éviter le risque de BCGite, favorisée par les réactions inflammatoires secondaires au geste chirurgical.

COMMENT ?

Avant chaque administration de BCG, il faut réaliser un examen des urines (ECBU) à la recherche d’une infection urinaire. La principale précaution est de ne pas administrer le BCG si les urines sont sanglantes car le risque d'infection par les bactéries du BCG est augmenté.
Le produit est conservé dans la vessie de 90 minutes à 2 heures.
La prévention des effets secondaire comporte la prise d’un antibiotique de la famille des quinolones en 2 prises, 6 heures après la 1 ère miction et 10 à 12 heures après la 1ére prise.
Dans tous les cas, il est fondamental de s'assurer de l'absence de lésions tumorales dans la muqueuse vésicale par une cystoscopie 3 mois après la dernière instillation de BCG.

LES ÉTAPES DU TRAITEMENT...

Le traitement  d'induction :

• Une instillation par semaine de 2 heures pendant 6 semaines avec un contrôle cystoscopique, 3 semaines après la dernière injection suivi d'une fenêtre thérapeutique de 6 semaines
• En l’absence de tumeur persistante, une nouvelle instillation intravésicale par semaine pendant 3 semaines
• Un traitement antibiotique sera prescrit, en général avec l'ofloxacine.

 Le traitement d'entretien :

• Une instillation par semaine à 3, 6 et 12 mois de la résection pour les tumeurs de risque intermédiaire (entretien de 1 an) poursuivies tous les 6 mois jusqu’au trente-sixième mois pour les tumeurs à risque élevé (entretien de 3 ans)
• Contrôle cystoscopique

En cas de récidive

• Une nouvelle série une fois par mois pendant 6 mois jusqu'à un total de 27 instillations

La tolérance du BCG intravésical

LES PETITS ENNUIS...

Le traitement est, en général, bien supporté en dehors de symptômes irritatifs dans les 24-48 heures suivant l'instillation.
Il peut entraîner, le soir et le lendemain du traitement, des effets secondaires tels une irritation de la vessie, des hématuries, des symptômes semblables à ceux de la grippe et, rarement de la fièvre et des infections.
Les symptômes de type grippal et la fièvre peuvent être atténués par l’usage simultané d’un médicament antituberculeux comme l’isoniazide (INH). En cas de persistance, on peut éventuellement espacer les instillations, conseiller un traitement antalgique et/ou anti-inflammatoire. Il faut absolument contacter son urologue en cas de fièvre élevée et/ou persistante après une instillation.

PARFOIS...

Une réaction aiguë importante
Elle peut être plus sévère d’emblée et dépasser 48 heures ce qui implique :

• De vous faire un bilan comprenant : une analyse d'urine (ECBU), une radiographie pulmonaire et un bilan hépatique.
•  De vous prescrire un traitement par le Rimifon™ 300 mg, jusqu’à la disparition des symptômes et sans attendre les résultats de l’ECBU. Le traitement, par le Rimifon™ sera poursuivi, en fonction des résultats.
• De suspendre les instillations jusqu’à résolution complète des symptômes et ne les reprendre, éventuellement, qu’à doses réduites (1/3 voire 1/10 de dose)
• Une réduction de dose de BCG peut être réalisée.
   

Des réactions allergiques
Il peut s’agir d’une éruption cutanée, de douleurs articulaires (arthralgies), d’une polyarthrite, ou d’une inflammation de l’iris de l’œil (iritis). Elles seront jugulées par un traitement par antihistaminique et un anti-inflammatoire (AINS). Si les signes persistent au–delà de 10-15 jours, un traitement par des médicaments antituberculeux, comme le Rimifon™ et la rifamycine (300 mg), peut être nécessaire.

Des problèmes uro-génitaux
Des lésions granulomateuses locorégionales peuvent s’observer et se manifester par une épididymite ou une prostatite qui sera traitée 3 mois par du Rimifon™ (300 mg) et de la rifamycine (600 mg). Parfois, un abcès caséeux qui sera traité 6 mois en y adjoignant de l’éthambutol

 Une maladie importante
C’est une maladie générale rare mais sérieuse qui nécessite une hospitalisation et un traitement antituberculeux d’urgence.

Nogapendekin alfa inbakicept (Anktiva™)

Cet immunomodulateur vient d’être homologué pour le traitement, en association avec le BCG, des tumeurs de la vessie n’infiltrant pas le muscle et non sensible au BCG.
L'inbakicept de nogapendekin alfa est une protéine de fusion composée d'une mutéine IL-15 fusionnée à la sous-unité alpha du récepteur IL-15, connectée à une région IgG1 Fc. 
Cet agoniste des récepteurs de l’IL-15, premier de sa classe, est conçu pour activer et stimuler la prolifération des cellules tueuses naturelles (NK), des cellules T tueuses CD8+ et des cellules T tueuses à mémoire.

Une révolution thérapeutique : les inhibiteurs des points de contrôle immunitaire (ICI)

COMMENT LES CELLULES CANCEREUSES ECHAPPENT À LA VIGILANCE DU SYSTEME IMMUNITAIRE ?

Pour échapper au système immunitaire, les cellules tumorales ont développé plusieurs mécanismes de défense :

• En diminuant l’expression des antigènes tumoraux à la surface de leur cellule afin qu’elles ne soient pas considérées comme étrangères pour le système immunitaire
• En exprimant à leur surface des protéines qui induisent la désactivation des cellules immunitaires
• En stimulant les cellules de leur environnement à produire des cytokines qui vont inhiber le système immunitaire et promouvoir la prolifération et la survie des cellules tumorales

Lors de la génération d’une réponse immunitaire protectrice, différents mécanismes de frein se mettent en place afin de réguler l’immunité et d’éviter l’émergence de réponse contre le soi (c’est-à-dire auto-immunité). Dans ce contexte, les lymphocytes T expriment à leur surface des récepteurs inhibiteurs (RI) ou points de contrôle immunitaire qui, s’ils se lient à leur ligand spécifique exprimé par la cellule cible, bloquent l’activation des cellules T.
Pour survivre, les cellules tumorales vont détourner ce mécanisme et exprimer à leur surface des ligands de points de contrôle immunitaire qui vont se liés au récepteur inhibiteur et rendre la cellule invisible au système immunitaire.
Parmi les nombreux couples RI/ligand identifiés, deux ont un rôle-clé dans le contrôle des réponses immunitaires : la protéine PD-1 (Programmed-Cell Death Protein-1) et son ligand PD-L1 (Programmed-Cell Death Ligand-1) ainsi que la protéine CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte Associated Protein 4) et ses ligands CD80 (B7‑1) et CD86 (B7‑2).

LES INHIBITEURS DES POINTS DE CONTROLE IMMUNITAIRE

Ce sont des nouveaux traitements immunomodulateurs qui ont prouvé leur efficacité antitumorale dans plusieurs cancers avancés, en particulier ceux avec une haute charge mutationnelle..
Les molécules de costimulation sont indispensables à l’activation des  lymphocytes. Ces molécules permettent physiologiquement d’éviter un emballement de la réponse immunitaire qui pourrait être à l'origine de maladies auto-immunes.
Dans le contexte d’inflammation chronique comme le cancer, il existe une surexpression de ces molécules co-inhibitrices (CTLA-4, PD-1, Lag-3, Tim-3, …) par les lymphocytes T leur conférant un état dit d’anergie (non reconnaissance des cellules tumorales) et empêchant le contrôle de la prolifération tumorale.
Ces observations ont constitué le rationnel scientifique pour utiliser les molécules de co-inhibition ou même co-stimulation comme cibles thérapeutiques. 

Les inhibiteurs des points de contrôle immunitaires homologués....

OPDIVO™ (nivolumab) 

C'est un anticorps monoclonal qui cible le ligand PL1 (PLD1). Il est homologué pour le traitement du carcinome urothélial localement avancé ou métastatique ayant progressé durant ou à la suite d’une chimiothérapie contenant du platine. La dose est de 3 mg/kg toutes les deux semaines.

KEYTRUDA™ (pembrolizumab)

C'est un anticorps monoclonal ciblant le récepteur PD1. Il a pour objectif de rendre le système immunitaire bloqué par la cellule tumorale qui lui échappe en inhibant l’activation des lymphocytes T.
Ce médicament vient de montrer une efficacité certaine dans le traitement de certaines tumeurs de vessie.
Il est homologué pour le traitement des carcinomes urothéliaux, en seconde ligne et peut aussi être utilisé en première ligne chez les patients inéligibles aux platines et dont la tumeur exprime PD-L1 avec un score positif combiné (CPS) ≥ 10..

TECENTRIQ™ (atezolizumab)

C'est un anticorps monoclonal qui cible le ligand  PDL1 actif par voie injectable.
Les résultats obtenus chez des malades en impasse thérapeutique semblent très intéressant en termes de temps sans progression mais pas en termes de survie globale.
Il est homologué pour les patients atteints d’un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique en progression après une chimiothérapie antérieure ou considérés inéligibles au cisplatine.
Il dispose, en France d'une Autorisation Temporaire d'Utilisation (ATU) nominative.
La dose préconisée est de 1200 mg toutes les trois semaines.
Les effets indésirables possibles sont : fatigue, perte d’appétit, nausées, constipation. Vous serez informé ainsi que votre médecin traitant sur la survenue possible d’effets secondaires dys-immunitaires et nécessitant une prise en charge spécialisée.

BAVENCIO™ (avelumab)

C'est un anticorps dirigé contre le ligand du récepteur PD-1 (anti-PDL-1). Les résultats de l'étude JAVELIN à montré une diminution du risque relatif de décès de 31%. La survie sans progression dans le groupe recevant avelumab + soins de supports était de 21,4 mois contre 14,3 mois dans le groupe ne recevant que des soins de support avec une tolérance acceptable.
Il est homologué dans la prise en charge de patients atteints d’un cancer urothélial localement avancé ou métastatique, pour le traitement de maintenance en l’absence de progression après à une première ligne de chimiothérapie à base de sel de platine. Ce médicament dispose en France d'une ATU.

 IMFINZI ™ (durvalumab)

C'est un inhibiteur du ligand du PD1 déjà homologué pour le traitement d'autres types de cancers avancés. Il bénéficie, pour cette indication, en France d'une autorisation temporaire d'utilisation (ATU) de cohorte. Les résultats des études menées dans le traitement des cancers de la vessie évolués en seconde ligne semblent très positifs. Ce médicament vient d'être homologué aux États-Unis pour le traitement de seconde ligne des cancers de la vessie avancés.

 

@ Pour en savoir plus aller au chapitre "Inhibiteurs des points de contrôle immunitaire"

Mise à jour

13 juin 2024