Thérapies ciblées

Vingt ans déjà...

C'est le 20^ème anniversaire de la découverte du rôle des mutations de l'EGFR dans le développement du cancer du poumon et l'avènement des thérapies ciblées pour les formes induits et dépendantes de cet l'oncogène. 
Le fait que de très nombreuses thérapies ciblées, appartenant à 11 classes distinctes d'altérations oncogéniques, aient été approuvées souligne l'importance de ce progrès majeur pour le traitement de ce type de cancer. 
Par la suite, les recherches ont aboutit à une amélioration des inhibiteurs de la tyrosine-kinase (ITK) de première génération, ce qui a débouché sur le développement des ITK de nouvelle génération, plus sélectifs et capables de traverser la barrière hémato-méningée. Ces agents de nouvelle génération offrent non seulement des possibilités de thérapie séquentielle, mais, également, ont remplacé les ITK de première génération en tant que traitements de première ligne pour les patients atteints d'un CPNPC métastatique. 
Les nouvelles thérapies approuvées se sont également diversifiées et ont dépassé la monothérapie pour inclure les inhibiteurs de la GTPase, les anticorps bispécifiques, les anticorps conjugués (ADC) et les associations thérapie ciblée/chimiothérapie. 

Un pas vers la médecine personnalisée ou de "précision"...

EN DEUX MOTS...

Le terme générique de bio-chimiothérapies ou thérapies ciblées désigne des médicaments dirigés spécifiquement contre des cibles moléculaires, récepteurs, gènes ou protéines impliquées dans les voies de signalisation intracellulaires, etc., jouant un rôle dans la transformation des cellules en cellules cancéreuses ou dans le développement des tumeurs malignes.
Par opposition aux médicaments de chimiothérapie traditionnelle qui s’opposent, globalement, à la multiplication des cellules, les médicaments de chimiothérapie ciblée visent les mécanismes intimes de la cancérisation des cellules.

LE CONCEPT D'ADDICTION ONCOGÉNIQUE

Pour la cellule c'est la nécessité absolue pour proliférer d’avoir une activation d’une voie de signalisation intracellulaire. Si cette voie est coupée, la cellule ne peut plus proliférer et peut alors rentrer en apoptose et mourir. De ce fait, on recherche maintenant systématiquement ces mutations. Si la tumeur est porteuse de mutations « actionnables », la mise en œuvre d'une thérapie ciblée est alors indiquée et efficace.

DES APPLICATIONS...   

Dans le cancer bronchique non à petites cellules, en particulier en cas d’adénocarcinome du patient jeune peu ou pas fumeur, le diagnostic posé, il faut maintenant systématiquement identifier d'éventuelles anomalies moléculaires qui peuvent être déterminantes pour définir la stratégie thérapeutique. Celles-ci peuvent être impliquées au travers de trois mécanismes caractérisant ce cancer...

1. Une mutation activatrice de gènes de récepteurs de facteurs de croissance (EGFR , HER2) et des voies de transduction intracellulaires : KRAS/BRAF/MEK et PIK3CA/AKT/mTOR
2. Une translocations des gènes ALK, ROS1, et RET
3. Des amplifications de gènes ou une surexpression de protéines membranaires
    

Le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR)

POURQUOI CETTE CIBLE ?

C'est un récepteur membranaire à tyrosine kinase impliqué dans la croissance tumorale. L'EGFR, également appelé HER1, est une protéine transmembranaire codée par un gène situé sur le chromosome 7. Cette protéine joue un rôle clé dans la voie de signalisation impliquée dans la formation et le développement de nombreux cancers.
Sur les cellules tumorales les récepteurs du facteur épidermique de croissance sont soit surexprimés, soit le nombre de copies du gène est augmenté soit il existe des mutations.
En cas de mutation activatrice, cette protéine entraîne une cascade des signaux favorisant, la prolifération cellulaire, le recrutement de nouveaux vaisseaux et la capacité des cellules à passer dans la circulation.
En bloquant ces récepteurs, on peut entraver la multiplication des cellules tumorales.

DANS LE CANCER DU POUMON NON À PETITES CELLULES

Une surexpression de l’EGFR
Elle est présente dans 40 à 80 % des cas mais plus fréquemment dans les carcinomes de type épidermoïde, 84 % des cas, que dans les adénocarcinomes, 65 % des patients. Elle n’est jamais mise en évidence dans les carcinomes à petites cellules.

Les mutations activatrices de l'EGFR
Elles provoquent "l'addiction oncogénique", c'est-à-dire la dépendance de la cellule cancéreuse à cette anomalie pour sa croissance et sa survie.
Elles sont plus fréquentes en cas d'adénocarcinomes, 23 % des cas, chez la femme, 26 % des cas, chez les non-fumeurs avec 35 % des cas et chez les patients d'origine asiatique. Elles sont localisées essentiellement au niveau de l’exon 19 et 21 du récepteur de l'EGFR.

Les résistances
Des clones résistants peuvent émerger au décours d'un traitement par un médicament anti-EGFR, comme le géfitinib ou le l’erlotinib. Ces clones sont présentent une mutation supplémentaire de l’EGFR, T790 M, qui modifie le site où se loge l’ATP et empêche son accession par l’inhibiteur.
Pour faire face à cette situation, des inhibiteurs de nouvelle génération, capables de contourner ce mécanisme de résistance ont été développés et sont maintenant disponibles.

Les anti-EGFR de première génération

ERLOTINIB (TARCEVA™)

C'est une petite molécule, active par voie orale, inhibitrice d'une enzyme, la tyrosine kinase impliquée dans la voie de signalisation du récepteur du facteur épidermique de croissance EGFR .
inhibe la croissance des cellules tumorales en bloquant l'activité de la tyrosine kinase de la voie de signalisation de l'EGFR au sein de ces cellules.
Ce médicament ciblé est surtout actif si la tumeur est un adénocarcinome et qu’elle présente une mutation activatrice du gène EGFR .
Il est, en outre, plus efficace chez la femme, les Asiatiques et chez les non-fumeurs. Si vous fumez encore, l’arrêt du tabac peut favoriser l’efficacité de ce médicament.
Ce médicament est homologué en monothérapie dans trois types situations de cancers non à petites cellules avancés ou métastatiques.

• En traitement de seconde ou de troisième ligne, c’est-à-dire après l’échec d’une première ou d'une deuxième ligne de chimiothérapie
• En traitement de première ligne chez les patients présentant une mutation activatrice du gène EGFR
• En traitement de maintenance chez les patients avec une maladie stable après 4 cycles d'une première ligne de chimiothérapie standard à base de sels de platine
   

La posologie est d’un comprimé à 150 mg, une fois par jour à distance des repas, en continu.
Le traitement est raisonnablement bien toléré. Comme pour tous les médicaments de cette classe thérapeutique, on peut observer des problèmes dermatologiques, des diarrhées, une perte d'appétit et de la fatigue. Ceux-ci sont bien connus de l’équipe médicale qui vous aidera à y faire face. De plus, leur apparition va, souvent, de paire avec une bonne efficacité thérapeutique.

GEFITINIB (IRESSA™)

C'est une petite molécule inhibitrice sélective d'une enzyme, la tyrosine kinase associée au récepteur du facteur de croissance épidermique.
Ce traitement n'est utile que pour les patients ayant une tumeur avec mutations activatrices de la tyrosine kinase de l'EGFR. Aucune activité clinique significative n'a été montrée chez les patients ayant une tumeur sans mutation de l'EGFR.
Il est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique avec mutations activatrices de l'EGFR-TK.
La posologie recommandée est d'un comprimé de 250 mg, une fois par jour en continu.
Les problèmes dermatologiques et la diarrhée sont habituels et bien connus de l’équipe médicale qui vous aidera à y faire face.

Les anti-EGFR de seconde génération

GIOTRIF™ (AFATINIB)

C'est un inhibiteur irréversible des récepteurs tyrosine kinase de la famille de l'EGFR de seconde génération actif par voie orale. Les résultats des études  cliniques ont montré un allongement d'environ d'un an du temps sans progression de la maladie par rapport au traitement standard
Il est indiqué en monothérapie, pour le traitement des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique qui présente une ou des mutations activatrices de l’ EGFR et non antérieurement traités par un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) ciblant le'EGFR (patients naïfs de traitement par Iressa™ ou Tarceva™).
La dose est de 40 mg à raison d’une prise orale quotidienne en continu à distance des repas (au moins 3 heures). L’afatinib est disponible sous forme de comprimés 20, 30, 40 et 50 mg.
Les principaux effets indésirables observés sont : des diarrhée (95 %), des mucites (72 %), des éruptions cutanées (rashs) (89 %) et les paronychies (57 %).

TAGRISSO™ (osimertinib)

C'est un inhibiteur de tyrosine-kinase (ITK) de seconde génération. C'est un inhibiteur irréversible des récepteurs à l’EGFR porteurs de la mutation activatrice et de la mutation de résistance aux ITK ^T790M.
Les indications homologuées sont le traitement du cancer bronchique non à petites cellules :

• Localement avancé ou métastatique avec mutations activatrices du récepteur du facteur de croissance épidermique en 1ère ligne de traitement.
• Localement avancé ou métastatique, avec mutation EGFR T790M
• En traitement adjuvant chez les CBNPC muté EGFR exon 19del ou L858R, PS 0 ou 1 après résection complète
   

La posologie recommandée est de 80 mg, 1 fois par jour.
Les principaux effets secondaires sont hématologique (leucopénie, neutropénie, thrombopénie) et cutanéo-muqueux (rash, prurit, dermatite, eczéma, sécheresse de la peau, mucite, diarrhée (éviter le café, les boissons glacées, le lait, les céréales, le pain complet, les fruits et légumes crus et l'alcool. Boire au moins 2 litres par jour et privilégier les féculents, les carottes, bananes), péri onyxis, altération de l'ongle et stomatites

Les inhibiteurs de la tyrosine kinase de l'ALK

CRIZOTINIB (XALKORI™)

Ce médicament, actif par voie orale, est un inhibiteur de la tyrosine kinase de ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase), conséquence de la mutation du gène ALK ainsi que de ceux du MET et du ROS . Les résultats des études cliniques chez les malades présentant cette anomalie et ayant déjà reçu au moins trois lignes de traitement auparavant, ont monté des taux de réponse de plus de 50 % ; celles-ci étant "durables" jusqu’à 15 mois. De plus, la probabilité d’être sans progression à six mois est de 72 %.

Ce médicament est homologué pour le traitement des cancers du poumon avancé non à petites cellules ALK-positif ayant reçu au moins un traitement antérieur.
Une recherche de la translocation ALK est nécessaire pour sélectionner les patients à traiter par ce médicament. Il faut savoir que les patients dont la tumeur présente la protéine mutée EML4-ALK ne tirent aucun bénéfice des traitements par les inhibiteurs de l’EGFR, Iressa™ ou Tarceva™ (mutations mutuellement exclusives). Récemment son homologation a été étendu aux cancers du poumon ROS-1+.
La dose initiale est de 500 mg par jour en deux prises qui peut, si nécessaire adaptée par la suite.
Le crizotinib est raisonnablement toléré en dehors de nausées/vomissements de diarrhées, de douleurs articulaires ainsi que des troubles visuels. Ceux-ci se traduisent par un changement lors de l’accommodation entre la lumière et l’obscurité mais sans anomalie à l’examen ophtalmologique. De ce fait, des précautions sont à prendre pour la conduite automobile ou de machines en situation de faible luminosité (tunnel, conduite nocturne). 
Des perturbations des fonctions hépatiques sont possibles.

CERITINIB (ZYKADIA™)

Son mode d'action est similaire de celui du crizotinib mais passerait mieux la barrière hémato-méningée (diffusion dans le cerveau). Cette molécule,  de seconde génération, administrée par voie orale, demeure active en cas de résistance au crizotinib.
Ce médicament a été approuvé pour le traitement de deuxième intention des cancers du poumon non à petites cellules présentant un réarrangement, en cas de résistance au crizotinib.
En France, le ceritinib est homologué pour le traitement du CBNPC avancé avec réarrangement du gène anaplastic lymphoma kinase (ALK) positif chez les patients adultes préalablement traités par crizotinib.
La dose quotidienne est de 750 mg en prise unique, soit 5 gélules à 150 mg, en dehors des repas.
Les effets indésirables possibles sont des toxicités hépatiques (cytolyse), une toxicité digestive (nausées, vomissements, diarrhées), une toxicité cardiaque (allongement du QTc, bradycardie), une toxicité pulmonaire (pneumopathie interstitielle) et une toxicité endocrinologique (hyperglycémie, diabète). Les problèmes ophtalmologiques peuvent exister.

ALECTINIB (ALECENSA ™)

C'est un inhibiteur de seconde génération sélectif de l'ALK (inhibition 10 fois plus puissante que le crizotinib). Il demeure actif en cas de mutation de résistance L1196M. De plus il pénètre dans le cerveau ; propriété importante en cas de métastases cérébrales. Comme le céritinib, l’alectinib semble avoir une activité au niveau du SNC.
Avec ce médicament, les chercheurs ont montré un taux de réponse en cas  de résistance.
Ce médicament est homologué pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules ALK positif avancé chez les patients déjà traités avec le crizotinib (seconde ligne).
Sa tolérance est acceptable avec, comme effets indésirables principaux, une dysgueusie - trouble du goût (30 %) et des augmentations des enzymes hépatiques (28 %).

LORLATINIB (LORVIQUA™)

C'est un inhibiteur d’ALK dit de "troisième génération". Il permet de cibler les mutations de résistance survenant sous première ou deuxième génération d’inhibiteur d’ALK.
Il est homologué le traitement en monothérapie du cancer du poumon non à petites cellules ALK (kinase du lymphome anaplasique)-positif avancé non préalablement traité par un inhibiteur de l’ALK.
Il est aussi indiqué du CPNPC ALK-positif avancé dont la maladie a progressé après été initialement utilisé en deuxième ligne de traitement en cas de progression sous inhibiteur d’ALK de première ou deuxième génération (alectinib ou céritinib).
La dose recommandée est de 100 mg par voie orale, une fois par jour et le traitement  est poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou survenue d’une toxicité inacceptable.

L’ANGIOGENÈSE EST ESSENTIELLE A LA PROGRESSION TUMORALE…

ANGIOGENÈSE 

Elle est définie comme la formation de nouveaux vaisseaux à partir de vaisseaux préexistants. Elle se distingue de la vasculogenèse dans laquelle des précurseurs hémangioblastiques se différencient pour former des vaisseaux.
Les vaisseaux sanguins dérivent de précurseurs endothéliaux et partagent une origine commune avec les cellules hématopoïétiques.
C'est un processus en plusieurs étapes. Il implique, la dégradation de la matrice extracellulaire (tissu entourant les cellules), la migration et la prolifération des cellules endothéliales (cellules tapissant l’intérieur des vaisseaux sanguins) à partir des veinules post-capillaires, aboutissant à la formation de tubes vasculaires.
 Le développement d’une tumeur maligne implique le franchissement de barrières anatomiques : invasion du tissu normal adjacent, migration à travers le réseau vasculaire pour coloniser des organes à distance, mais aussi la néo-vascularisation pour se développer au delà d’un certain volume.
La cancérogenèse, implique donc une production continue et maintenue de facteurs de croissance pro-angiogénique par les cellules tumorales ou stromales. L’angiogenèse tumorale résulte d’une altération de l’équilibre entre les facteurs pro- et anti-angiogéniques.
Plus de vingt activateurs, comme le VEGF, le FGF, le TGFb, l’IL8 et inhibiteurs, comme l’angiostatine, l’endostatine, la thrombospondine, ont été identifiés. Parmi les facteurs pro-angiogénique impliqués dans la progression tumorale, le VEGF,  pour Vascular Endothelial Growth Factor, est le plus puissant et le plus spécifique de la cellule endothéliale.
Le VEGF est le ligand du récepteur du VEGF, le VEGFR.

DANS LES CANCERS DU POUMON

Le rôle de l’angiogenèse est, maintenant bien établi dans la progression des cancers du poumon. De plus, il existe une bonne corrélation entre la densité des microvaisseaux ou l’expression de VEGF et le pronostic de la maladie.

Le bevacizumab (Avastin™ et biosimilaires)

SON MODE D'ACTION

C’est un anticorps monoclonal construit pour cibler un facteur  de croissance vasculaire, nécessaire à l’angiogenèse, le VEGF.
Le blocage de ce récepteur par le bevacizumab empêche que le VEGF, secrété par les cellules tumorales ne se lie à son récepteur et n’entraîne le développement des cellules (endothéliales) constituant la base de la structure des vaisseaux sanguins nécessaires à la croissance de la tumeur.  Ainsi, le blocage de cette « cible » met les cellules tumorales « sous embargo » et est connue sous le nom d’anti-angiogenèse.
Le traitement par ce médicament, en association à la chimiothérapie, se traduit pour les cancers non épidermoïdes, par une amélioration significative du temps sans progression de la survie en globale.

AVASTIN™ ET BIOSIMILAIRES EN PRATIQUE

Le bevacizumab est indiqué en association à une chimiothérapie à base de sels de platine, en traitement de première ligne chez les patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules, avancé et non opérable, métastatique ou en rechute, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde.
La dose recommandée est de 7,5 ou 15 mg/kg. Elle est administrée, en perfusion intraveineuse, une fois toutes les 3 semaines,  Le schéma thérapeutique actuel comporte deux temps : en  traitement d'attaque, en association à une chimiothérapie à base de sels de platine jusqu'à 6 cycles de traitement et/ou en traitement de maintenance en monothérapie jusqu'à une éventuelle progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité.
Si une chirurgie est envisagée, le traitement sera arrêté au moins un mois avant l'opération.
Sa tolérance est généralement acceptable. Les effets secondaires possibles sont anticipés par l’équipe soignante et seront recherchés et traités, si nécessaire. Il peut s’agir :

• D’un retard de cicatrisation, de ce fait, le médicament devra être arrêté, si une intervention chirurgicale est planifiée 
• D’une hypertension artérielle
• D’une protéinurie (albumine dans les urines)
• D'une augmentation du risque d'embolies
• Une tendance hémorragique, accrue avec des épistaxis (saignement du nez) presque toujours ou très rarement une hémoptysie (sang dans l'expectoration)

Les thérapies ciblées utilisées actuellement en traitement de première ligne

Une palette qui s'étoffe tous les ans...

• Mutation EGFR (EGFR+)
  • gefitinib (Iressa™/génériques) ; afatinib (Giotrif™); erlotinib (Tarceva™) ; dactomitinib (Vizimpro™.
  • osimertinib (Tagrisso™) mutation T790M ; amivantamab (Rybrevant™) insertion dans l'exon 20 du R-EGF
• Translocation ALK
  • céritinib (Zykadia™) ; alectinib (Alecensaro™) ; brigatinib (Alunbrig™)
• Mutation ROS1
  • entrectinib (Rozlytrek™)
• Mutation KRAS G12C
  • sotorasib (Lumakras™)
• Mutations BRAF^V600E+
  • dabrafénib (Tafinlar™) + tramétinib (Mekinist™)
• Mutations du récepteur neurotrophine (NTRK)
  • larotrectinib (Vitrakvi™).
• Mutations avec saut de l'exon 14 de la MET
  • tepotinib (Tepmetko™) ; capmatinib (Tabrecta™)
• Fusions du gène RET
  • selpercatinib (Retevmo™)

Mise à jour

4 janvier 2024