Le mode d'action

La loi de Bergonié et Tribondeau proposée en 1906...

IONISATION

Les radiations ionisantes créent des IONISATIONS dans la matière en arrachant des électrons aux atomes des molécules du milieu.

IONISATION & CELLULES TUMORALES

L'action des radiations ionisantes sur les cellules malignes est d'autant plus forte que le tissu a une activité réplicative intense....

Bergonié J, Tribondeau L., « De Quelques Résultats de la Radiothérapie et Essai de Fixation d'une Technique Rationnelle », Comptes-Rendus des Séances de l'Académie des Sciences, vol. 143,‎ 1906, p. 983–985

La mort cellulaire

LES DIFFÉRENTS EFFETS DES RAYONNEMENTS IONISSANTS

Deux phases
On distingue les effets physiques, extrêmement rapides (une fraction de seconde) correspondant aux altérations atomiques et moléculaires liées au passage des rayonnements ionisants. Cette phase physique est suivie par une phase physico - chimique, où entrent en jeu des réactions chimiques liées essentiellement à la coupure des molécules d’eau. Ces cassures entraînent la formation de radicaux libres qui sont des entités chimiques hautement réactives et qui vont interagir avec les autres molécules de la matière.

Les lésions induites
Les molécules des cellules vivantes peuvent être lésées soit par une action directe des particules ionisantes, soit par une action indirecte, due aux réactions induites par les radicaux libres. Les scientifiques considèrent que la majorité des lésions radio-induites sont liées à ce second mécanisme.
Au niveau de la cellule vivante, qu’elle soit normale ou cancéreuse, toutes les molécules ne sont pas égales devant les radiations ionisantes. On admet que la cible principale est constituée par l’ADN des chromosomes des cellules. Ce sont les lésions de cet ADN qui vont être responsables des effets biologiques des rayonnements ionisants. C’est l'action biologique essentielle des rayonnements. La mort cellulaire est due aux altérations de l'ADN qui est la cible principale des radiations.

PAR UNE MODIFICATION DE STRUCTURE DE L'ADN

La cellule devient incapable de se diviser ce qui entraîne sa mort de façon différée. De ce fait, seules les cellules qui se divisent sont radiosensibles. Les neurones, les globules rouges (hématies), les leucocytes sont radio-résistants. La mort cellulaire est une mort différée et non immédiate. Elle est attribuée à la perte de la capacité de division des cellules germinatives, exception faite des lymphocytes, très radiosensibles.

PAR DES DOUBLES CASSURES DE L’ADN…

Les lésions susceptibles d’être créées par les particules ionisantes au sein de la double hélice de l’ADN sont très variées :

• Des lésions des bases et des sucres
• Des pontages
• Des ruptures de l’un des montants de l’échelle d’ADN, dite cassure ou lésion simple brin
• Des rupture des deux montants, dite cassure ou lésion double brin. Ce sont surtout les doubles cassures survenant sur les deux brins de la molécule d’ADN qui sont responsables de la mort cellulaire par nécrose. 
   

Ces lésions ne vont pas, la plupart du temps, être responsable d’une mort rapide de la cellule car un ADN lésé ne permet pas la survie de la cellule, ceci tant qu’elle n’entre pas en mitose.
C'est au moment de la division cellulaire, lorsque la cellule doit dupliquer son ADN que la lésion radio-induite va bloquer ce processus et la cellule va alors mourir en mitose, ou de " mort mitotique ".
La cellule n’est donc pas détruite immédiatement, mais condamnée à mourir au moment où elle entrera en mitose. C’est la notion de mort différée, qui explique pourquoi certains tissus à prolifération rapide exprimeront rapidement les lésions radio-induites, alors que d’autres n’exprimeront ces lésions qu’au bout de plusieurs mois, voire plusieurs années. C’est la raison pour laquelle les cellules qui ne se divisent pas sont radio résistantes (cellules nerveuses).

PAR D’AUTRES MOYENS…

Les progrès récents de la biologie moléculaire ont également montré que les rayonnements pouvaient activer ou inhiber certains gènes (p53 ).
La mort cellulaire radio-induite peut également se produire par apoptose qui est la mort programmée de la cellule par fragmentation de l’ADN.
Les cellules irradiées sont capables, grâce à des mécanismes enzymatiques, de réparer certaines lésions de leur ADN. Cette restauration s'effectue de façon plus satisfaisante pour les cellules saines que pour les cellules cancéreuses. C'est la raison pour laquelle on fractionne l'irradiation en plusieurs séances afin d'obtenir un effet différentiel maximal entre tissu sain et tissu cancéreux.
En présence d'oxygène une même dose d'irradiation tue trois fois plus de cellules qu'en l'absence d'oxygène. Il suffit qu'il existe dans une tumeur un faible pourcentage de cellules faiblement oxygénées ou hypoxiques, pour les rendre peu radiosensibles.
Il existe aussi, dans la majorité des tumeurs, un double volume cible : la périphérie bien oxygénée et le centre plus ou moins nécrotique et « radio-résistant », nécessitant un surdosage focalisé pour être stérilisé.

Les trois phases de l'ionisation tissulaire

• Phase physique = ionisations 10-15 s ==> Radiolyse de l ’eau et formation de radicaux libres, lésions de l’ADN et des membranes
• Phase cellulaire (heures) ==> Réparation complète ou fautive = EFFET DIFFÉRENTIEL ==> FAUTIVE SUR LES CELLULES TUMORALES (mort mitotique ou apoptotique)
• Phase physico-chimique 10^-5 à 1s ==> La phase tissulaire (jours à années) ==> Effets aigus et tardifs

Le principe

EN SIMPLIFIANT

La radiothérapie utilise un effet différentiel entre les capacités de réparation des lésions non létales des tissus tumoraux et des tissus sains à réponse tardive, ceux qui sont à l’origine des séquelles et des complications.
Les tissus sains à réponse tardive ont une plus grande capacité de réparation que les tumeurs, si la dose délivrée lors de la séance n’excède pas une certaine valeur.
Cette propriété est mise à profit dans le fractionnement des doses, qui consiste à délivrer une petite fraction de dose (1,8 à 2 Gy) chaque jour, la réparation étant estimée totale 24 heures plus tard.

LES "5 R"... L'OBJECTIF D'UNE RADIOTHERAPIE

C'est d’obtenir la meilleure efficacité antitumorale (Tumor Control Probability [TCP]) avec le minimum d’effets secondaires (Normal Tissue Complication Probability [NTCP]). Cela définit l’indice thérapeutique.
De nombreux facteurs interviennent dans cet indice thérapeutique, notamment les « 5 R » de la radiobiologie qui influencent la réponse des cellules tumorales et des cellules saines à l’irradiation. Les 4 premiers « R » ont été décrits par Withers en 1975], le 5e « R » un plus tard en 1989 par Steel:

Réparation des dommages entre chaque séance de radiothérapie.
L’intervalle entre 2 fractions, s’il est suffisamment long, permet aux cellules tumorales et aux cellules saines de réparer les lésions de l’ADN créées par les rayonnements ionisants. Ce phénomène augmente la radiorésistance cellulaire.

Repopulation cellulaire
Après une exposition aux rayonnements ionisants à des doses de 1 à 5 Gy, on observe une accélération de la prolifération cellulaire. Ce phénomène prédomine verse la 3e ou 4e semaine de traitement. De fait, les rayonnements ionisants seraient à l’origine d’une réaction similaire à celle liée à certains facteurs de croissance. L'autre face de ce phénomène est qu'ile participe donc également à la radiorésistance cellulaire.

Redistribution des cellules dans le cycle
L’exposition aux rayonnements ionisants peut entraîner un blocage de la progression dans le cycle cellulaire. Ce phénomène, dépendant de la dose délivrée, peut être expliqué par l’activation des points de contrôle du cycle cellulaire avec l’objectif de laisser aux cellules le temps nécessaire pour la réparation de l’ADN.
Un des objectifs du fractionnement serait de regrouper les cellules en phase G2-M afin d’augmenter la radiosensibilité cellulaire mais cet effet paraît difficile à obtenir.

Réoxygénation tissulaire
L’oxygène est un puissant radio-sensibilisateur en permettant d’amplifier les effets des radicaux libres créés par la radiolyse de l’eau et donc d’augmenter les effets indirects des rayonnements ionisants sur l’ADN.
Au sein d’une tumeur, il existe une population de cellules hypoxiques du fait de la désorganisation architecturale et de la moindre fonctionnalité des néovaisseaux, alors que d’autres cellules sont bien oxygénées. Les rayonnements ionisants vont être plus délétères sur les cellules les mieux oxygénées. La mort de ces cellules va donc permettre une augmentation de l’oxygène disponible ; les cellules les plus hypoxiques vont pouvoir être mieux oxygénées entre chaque fraction et leur radiosensibilité en sera augmentée.

Radiosensibilité intrinsèque
C’est « la réponse propre de la cellule aux rayonnements. Elle dépend essentiellement de l’intégrité des systèmes de détection et de réparation des lésions de l’ADN

Les compartiments des tissus de l’organisme

LE PRINCIPE DE BASE

Tout tissu est constitué de deux compartiments :

• Le compartiment différencié assure la fonction du tissu. Il est très peu ou pas radiosensible
• Le compartiment germinatif garantit le renouvellement des cellules. Il est le seul à être radiosensible
   

 L'effet tissulaire observé de l'irradiation va dépendre de la vitesse de renouvellement du compartiment différencié.

DANS LE CAS DU TISSU SANGUIN

Il est composé de deux compartiments anatomiquement séparés : le sang et la moelle osseuse.
L'irradiation du sang n'entraîne aucune modification de la numération formule. A l’opposé, l'irradiation de la moelle osseuse (hématopoïétique) aboutit en 48 heures à une moelle déserte par perte de capacité de division des cellules germinatives. Les conséquences pour le sang périphérique sont variables.

• Au bout de 3 jours, les globules blancs ou leucocytes, arrivent au terme de leur vie normale. Il apparaît alors une leucopénie car il n'y a plus de cellules jeunes pour remplacer les leucocytes éliminés naturellement.
• Au bout de 4 jours, les plaquettes arrivent au terme de leur vie normale. Il s’ensuit la thrombopénie.
• A l’inverse, les globules rouges (hématies) ont une durée de vie de 120 jours et l'anémie se manifeste rarement, car la moelle a le temps de restaurer ses lésions.

Lésions précoces et lésions tardives…

L'irradiation entraîne des réactions précoces... C'est le cas de certains tissus, comme le sang, la peau, les intestins, l’ovaire, les muqueuses de la bouche et de la sphère ORL qui ont un temps de renouvellement rapide.

L'irradiation n’entraîne pas de réaction précoce mais peut induire des réactions tardives... C'est la situation rencontrée avec d’autres tissus, comme l’os, le muscle, le foie, le rein ou le tissu nerveux qui ont un temps de renouvellement lent. De ce fait, ces réactions se manifestent après 6 mois ou 1 an. Ces lésions tardives ont, comme commun dénominateur, une atteinte des petits vaisseaux, l'altération des fibroblastes et le vieillissement prématuré des cellules-souches. Ces lésions perturbent la vitalité du tissu et favorisent la fibrose. En cas d'agression, elles peuvent aboutir à la nécrose.

Mise à jour

2 mai 2021