Les modificateurs de l'ADN

Les moyens de cibler l'ADN

La molécule d’ADN normale comporte trois structures :

• Une structure primaire formée par la suite des bases puriques ou pyrimidiques (l’alphabet génétique)
• Une structure secondaire constituée par des ponts lâches entre ses deux chaînes
• Une structure tertiaire formée par l’enroulement sur elle-même de la molécule et dont la configuration est indispensable pour la transcription et l'autoreproduction.

Cinq enzymes sont impliquées dans le maintien de la structure de la molécule de l’ADN et peuvent constituer des cibles pour des médicaments :

• L’ ADN hélicase ou gyrase , est une enzyme qui catalyse le déroulement des brins complémentaires d’une double hélice d’ADN.
• L’ ADN ligase est une enzyme qui catalyse la liaison entre deux molécules séparées d’ADN, formant des liaisons phosphodiesters entre l’extrémité 3'-hydroxyl de l’une et l’extrémité 5'-phosphate de l’autre. Son rôle réside dans la réparation et la réplication de l’ADN. C'est un outil essentiel dans la technologie de l’ADN recombinant puisqu'elle permet l’incorporation d’ADN étranger dans les vecteurs.
• L’ ADN polymérase est une enzyme qui catalyse la polymérisation (5' vers 3') des monocléotides triphosphates qui constituent l'ADN.
• L’ ADN primase est une enzyme qui catalyse la synthèse de courtes amorces d’ARN à partir desquelles débute la synthèse des brins d’ADN.
• Les ADN topoisomérases sont des enzymes qui modifient la topologie de l’ADN (nombre de spires de la double hélice) au moment de sa réplication qui induit des contraintes sur l’enroulement

Deux types d'interactions, induites par des médicaments, ont été décrits, au niveau de l'ADN :

• Une activation et un blocage des topo-isomérases II, enzymes capables de cliver l’ADN, et de restituer la structure tertiaire (réparation), par la formation de complexes.
• Une intercalation de produits chimiques plans, qui rigidifient la grande molécule d'ADN et empêchent la transcription. Les agents intercalants agissant sur l’ADN. Ils bloquent ainsi les principales fonctions de la cellule. Ils empêchent, aussi, la synthèse de l'ARN et donc des protéines dépendant de l'ARN messager (mARN).

Les inhibiteurs des topoisomérases

LES TOPOISOMERASES

Les topoisomérases sont des enzymes indispensables pour « dénouer » l'enroulement très important de l’ADN avant sa transcription ou sa réplication. On distingue deux types de topoisomérases.
 

• Les topoisomérases I ne s'intéressent qu'à un seul brin d’ADN et permettent le passage d'un brin d’ADN à l'intérieur d'un « trou » constitué et protégé par les topoisomérases I.
• Les topoisomérases II intéressent les deux brins de l’ADN et permettent le passage des deux brins d’ADN torsadés à travers un « trou » protégé par les topoisomérases II

Les Inhibiteurs de la topoisomérase I bloquent cette action en stabilisant le complexe enzyme-ADN une fois la coupure faite, empêchant ainsi la réparation et menant à des cassures de l'ADN, comme l'irinotécan ou le topotécan.

Les inhibiteurs de la topoisomérase II, comme l'étoposide et dérivés anthracycliniques, comme la doxorubicine. empêchent la ré-ligation des brins d'ADN, ce qui entraîne des cassures permanentes et la mort cellulaire.

Mise à jour

14 octobre 2024