Effets indésirables spécifiques

Des singularités

Les toxicités de ces nouveaux médicaments contre le cancer diffèrent significativement de celles de la chimiothérapie traditionnelle. Notamment, il n'y a pas d’alopécie et beaucoup moins de nausées et vomissements.
En revanche, il existe pour l'ensemble de cette classe, qu’il s’agisse des anticorps monoclonaux ou des inhibiteurs de récepteurs à activité tyrosine kinase, une toxicité de classe, en plus de la toxicité spécifique à chaque produit.

Les anticorps monoclonaux

GLOBALEMENT

Ces médicaments d'immunothérapie ciblée sont généralement très bien tolérés..
Cependant, des réactions allergiques d’intensité variable, sont possibles surtout lorsqu’il s’agit d’anticorps non "humains". Ce genre d'incidents est connu. Ils sont prévenus par une prémédication, et par une perfusion lente, surtout lors des premières injections.

SELON LE TYPE DE MÉDICAMENT

Il existe une toxicité spécifique à chaque anticorps, toxicité qui dépend de la cible du produit et des voies de signalisation qui sont inhibées par le médicament.

La toxicité cutanée des anticorps ciblant EGFR
Le cetuximab (Erbitux™) ou le panitumumab (Vectibis™) possèdent une toxicité cutanée, rappelant l'acné (rash acnéiforme). Son intensité est variable. Elle peut aller d’une simple sécheresse cutanée à une éruption, prédominant sur la face et le tronc.
Le traitement est symptomatique et est basé sur l’emploi de crèmes émollientes, et de tétracyclines (antibiotiques utilisés dans l'acné), pour leur effet anti-inflammatoire cutané plus que leur effet antibiotique.

La toxicité cardiovasculaire du trastuzumab (Herceptin™et biosimilaires)
Elle est assez fréquente mais est réversible à l’arrêt du traitement.
Ses effets indésirables cardiovasculaires peuvent comprendre une hypotension, une diminution de la fraction d’éjection ventriculaire (capacité de "pompage" du cœur *), une cardiomyopathie avec insuffisance cardiaque congestive, des troubles de rythmes (à type de bradycardie) et des complications cérébro-vasculaires.
Durant les essais cliniques, une insuffisance cardiaque sévère a été observée chez 0,6 % des patientes traitées par trastuzumab pendant un an versus 0,1 % des patientes dans le groupe témoin. Le pourcentage des patientes ayant présenté au moins une diminution significative de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) a été de 7,4 % à un an dans le groupe trastuzumab versus 2,3 % dans le groupe témoin. Cela a conduit à l’arrêt du traitement chez 3 % des patientes, le plus souvent à cause d’une insuffisance cardiaque congestive.
Ces résultats  justifient un suivi cardiologique pour étudier la force contractile du cœur (FEVG) par des échographies cardiaques régulières.

* La fraction d’éjection (FE) est le pourcentage de sang dans le ventricule gauche éjecté à chaque battement.
La FE peut être estimée par échocardiographie. Lorsque la FE est réduite en raison d’une atteinte du myocarde (muscle cardiaque), la contraction du muscle cardiaque est plus faible et la capacité de pompage réduite. La vidange insuffisante du ventricule gauche, qui est la cavité de pompage principale, provoque également la formation de liquide dans les poumons (congestion) et l’essoufflement dû à l’incapacité du cœur à se vider correctement.

Les inhibiteurs de l’angiogenèse

LE CONTEXTE

Quel que soit le type de médicament, anticorps monoclonaux, ou d’inhibiteurs de récepteurs à la tyrosine kinase (ITK), il existe, du fait de leur mode d'action, une toxicité cardiovasculaire, résultant de la raréfaction des capillaires.

LES PRÉCAUTIONS À PRENDRE

En raison, de l’augmentation des résistances artérielles systémiques, la toxicité peut se traduire par une élévation de la pression artérielle (HTA) qui peut être importante. De ce fait ces médicaments doivent être utilisés avec les plus grandes précautions, et sont généralement contre indiqués chez les patients présentant une pathologie cardiovasculaire.
Les conséquences au niveau du rein, impliquent la recherche d’une protéinurie (albumine dans les urines) chez les patients traités par bévacizumab.
L’inhibition de l’angiogenèse est associée à une augmentation du risque de saignement, au niveau de la tumeur ou au décours de la chirurgie en per- ou post-opératoires.
Par ailleurs, lorsque la tumeur, en particulier, n'est pas enlevée, il existe un risque de perforation digestive pour une tumeur en place.

CONSEQUENCE...

De ce fait, les médecins, arrêteront ces traitements 4 à 6 semaines une opération.

Inhibiteurs de récepteurs à activité tyrosine kinase (ITK)

GLOBALEMENT

Les effets indésirables des ITK sont le plus souvent modérés, mais peuvent, parfois, être sévères.

LA TOXICITÉ CUTANÉE

La folliculite
C'est l’effet secondaire majeur de cette classe thérapeutique. Elle est fréquente, touchant de 10 à 100 % des patients avec les inhibiteurs d’EGFR et les inhibiteurs dits "multicibles", agissant sur plusieurs voies de signalisation à la fois.
Il s'agit d'une folliculite. Cette éruption est dite « acnéiforme » mais dont la nature n’a pas de similitude avec une acné vulgaire.
Le délai d’apparition est en fonction du mode d’administration. Elle survient dès les premiers jours après la première perfusion et au cours de la deuxième semaine lors des administrations orales.
Les lésions sont prurigineuses, parfois douloureuses et localisées essentiellement sur la face, le cuir chevelu et le tronc mais peuvent parfois s’étendre à l’ensemble du tégument.
Avec des soins adaptés, ou parfois spontanément, l'évolution se fait le plus souvent vers la régression.

L'érythème facial
Il apparait précocement, souvent en même temps que la folliculite. Il peut être invalidant car affichant et responsable d’un inconfort avec sensation de cuisson et de prurit. Il est fluctuant au cours de la journée.

Une sécheresse cutanée (xérose)
Elle survient plus tardivement, après deux à trois mois de traitement chez environ un tiers des patients. Comme la folliculite et l’érythème facial, elle est souvent prurigineuse et inconfortable.

Les ongles
Une inflammation de la peau du pourtour de l'ongle (paronychies ou périonyxis) peut survenir après un mois de traitement, chez 10 à 25 % des patients. Elle est accompagnée par l'apparition de bourgeons charnus des bords latéraux des ongles des doigts ou des orteils.
Ces manifestations peuvent s’améliorer ou disparaître spontanément mais récidivent volontiers sur le même doigt ou le même orteil. Elles sont douloureuses pouvant empêcher les activités manuelles de la vie quotidienne et parfois le port de chaussures.
Les mesures préventives sont indispensables. Il faut éviter les frottements, les traumatismes, les manipulations et porter des chaussures larges, ouvertes.

Une modification des cheveux
Elle survient tardivement après trois à quatre mois de traitement. Elle est surtout observée avec l’erlotinib. On observe une alopécie avec une chute des cheveux sur les golfes temporaux et sur le vertex mimant une alopécie androgénique. Elle s’accompagne d’une modification de la texture des cheveux qui deviennent duveteux, fins, fragiles, bouclés et difficiles à coiffer

Un duvet du visage
Il apparait tardivement, principalement avec l’erlotinib et disparaît à l’arrêt du traitement.

L’allongement des cils ou trichomégalie ciliaire
C'est une pousse anarchique sous forme d’amas de cils, apparaît après plusieurs mois de traitement.

Les mucites
Des aphtes et des ulcérations ponctiformes de la muqueuse buccale et nasale sont rarement rencontrés. Ils sont vus avec le géfitinib et l’erlotininb . Leur apparition semble indépendante de la dose du traitement.

Un syndrome main-pied
Il s'observe avec le sunitinib (15 à 20 %) et surtout le sorafénib (30 à 60 %). Il apparaît dès le début du traitement dans les deux à trois premières semaines. Il est différent du syndrome main-pied observé avec le 5-fluorouracile et le capécitabine, les taxanes et les anthracyclines.
Il est hyperkératosique* avec des lésions assez bien limitées à type de cornes sur les zones de pression et de frottement (talons, têtes des métatarsiens, zones de frottement des chaussures). Les mesures préventives sont la prise en charge par un podologue. Elles comportent :

1. La détersion des zones hyperkératosiques préexistantes (crèmes émollientes à base d’acide salicylique ou d’urée, détersion manuelle douce) avant de débuter le traitement
2. Des mesures conservatrices : éviter les traumatismes, porter des chaussures non serrées et le port des semelles répartissant de manière homogène le poids du corps et évitant ainsi les zones de pression
    

Toxicité cutanée lors des traitements concomitants par radiothérapie et anti-EGFR
Les radiodermites surviennent chez la majorité des patients traités par radiothérapie et anti-EGFR, et sont le plus souvent d’intensité modérée. Leur sévérité dépend de la dose totale d’irradiation, la dose par fraction, la durée du traitement et la surface cutanée irradiée.
Un traitement concomitant par radiothérapie et anti-EGFR peut augmenter l’intensité de la folliculite**. Il est habituel de retarder radiothérapie de deux à cinq semaines après le début du traitement.

LES AUTRES TOXICITÉS

Il existe également une toxicité hématologique, le plus souvent modérée, du sunitinib et de l'imatinib qui impose des mesures régulières de la formule sanguine (NFS).
Une toxicité digestive, à type de mucite et/ou de diarrhées s'observe.
Une toxicité cardiovasculaire est possible.

* Le terme hyperkératose regroupe l'ensemble des dermatoses (maladie de peau) se caractérisant par une hyperplasie (excès de fabrication) de la couche cornée
** La folliculite est une inflammation qui prend naissance dans le follicule pileux. Souvent, un petit bouton rouge apparaît à la racine visible du poil.

Principaux effets indésirables des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK)

Mise à jour

13 septembre 2022