La tyrosine kinase de Bruton
La tyrosine de Bruton (BTK)
LA DECOUVERTE DE LA TYROSINE DE BRUTON
L'importance de cette enzyme dans le développement des lymphocytes B a été mise en évidence lors de la découverte en 1952 par le pédiatre américain, le Dr Ogden Carr Bruton, d'un déficit immunitaire héréditaire, l'agammaglobulinémie liée à l'X (XLA). Cette maladie orpheline se caractérise par une production faible d'immunoglobulines conduisant à une susceptibilité aux infections bactériennes, un déficit en lymphocytes B naïfs circulants par blocage de la maturation lymphoïde B et à l'absence de développement des organes lymphoïdes secondaires.
LE GENE BTK
Il a été découvert en 1993, et plus de 800 mutations du gène BTK ont été à ce jour liées à l'XLA, la plupart ayant pour conséquence une absence de production de la protéine BTK.
SON IMPORTANCE EN CANCEROLOGIE
La BTK est impliquée dans la pathogénicité de certaines hémopathies comme certaines leucémies et les lymphomes non-hodgkiniens. L'activité excessive de la BTK peut favoriser la croissance incontrôlée des cellules B malignes impliquées dans:
- La leucémie lymphoïde chronique (LLC).
- Le lymphome du manteau.
- Le lymphome diffus à grandes cellules B.
L'IBRUTINIB, le pionnier...
L'IBRUTINIB (IMBRUVICA™)
C'est le premier inhibiteur de BTK qui a été synthétisé en 1993 et le premier essai clinique chez l'homme a débuté en 2009.
C'est un inhibiteur sélectif de la tyrosine kinase de Bruton (BTK).
L'occupation du site d'activation de la BTK par l'ibrutinib ne semble pas exercer un impact direct sur le lymphocyte B normal.
Les lymphocytes B de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) ou du lymphome à cellule du manteau (LCM) diffèrent des lymphocytes B normaux car ils présentent souvent des niveaux d'activité continue des voies de signalisation du BCR ou d'autres voies de signalisation plus élevés. Cela laisse supposer que l'impact d'ibrutinib est certainement minime dans les lymphocytes B normaux, mais marqué dans les cellules de LLC ou du LCM.
SES INDICATIONS
Il est actif par voie orale et est homologué en France dans les indications suivantes :
- Pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) en rechute ou réfractaire
- Pour le traitement de la LLC en première ligne s'il existe une délétion du chromosome 17 (del17) ou une mutation de TP53
- En monothérapie, pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traités
- En monothérapie ou en association à la bendamustine et au rituximab (BR), pour le traitement de la LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur
- En monothérapie, pour le traitement de la macroglobulinémie de Waldenström ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou comme traitement de première intention chez les patients pour lesquels une chimio-immunothérapie n'est pas appropriée.
- Pour le traitement des lymphomes à cellules du manteau en rechute ou réfractaire
- Pour le traitement de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) chronique
La posologie recommandée pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) et de la macroglobulinémie de Waldenström, soit en monothérapie soit en
association, est de 420 mg (trois gélules) une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou une intolérance.
En association avec le vénétoclax (Venclysto™) pour le traitement de la LLC, il doit être administré en monothérapie pendant 3 cycles de 28 jours, suivi de 12 cycles en association avec le vénétoclax. Lors de l’administration en association avec un traitement anti-CD20 (rituximab, par exemple), il est recommandé d’administrer le médicament avant le traitement anti-CD20 lorsqu’ils sont administrés le même jour.
La plupart des effets indésirables sont d'intensité modeste et ne nécessite pas la suspension du traitement. Les événements indésirables les plus fréquents sont de la diarrhée, des infections des voies respiratoires supérieures, et de la fatigue. La toxicité hématologique est peu fréquente, permettant un traitement en continu mais nécessitant la surveillance régulière de l'hémogramme (NFS).
Les autres inhibiteurs de BTK homologués
LAROTRECTINIB (VITRAKI™)
Cette nouvelle molécule est un inhibiteur des protéines de fusion de la TRK (Tropomyosin Receptor Kinase) . Ces protéines sont produites de la fusion d’un des 3 gènes NTRK avec un ou plusieurs autres gènes. Elles interviennent tout au long de la cancérogenèse.
Cette anomalie génétique survient dans 0,5 à 1 % de nombreux cancers communs mais est très fréquente dans des tumeurs rares, telles que les cancers des glandes salivaires, le fibrosarcome infantile ou le cancer du sein juvénile.
Ce médicament vient d'être homologué pour un indication dite agnostique, c'est-à-dire définie par une anomalie biologique et non un organe. De ce fait, l'indication est pour. le traitement des tumeurs solides avancées présentant une fusion du gène NTRK (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase),
- Ayant une maladie au stade localement avancé ou métastatique, ou pour laquelle une résection chirurgicale risquerait d’entraîner une morbidité sévère ou lorsqu’il n’existe aucune option thérapeutique satisfaisante
- La présence d’une fusion du gène NTRK doit être confirmée par un test validé sur un échantillon tumoral avant l’initiation du traitement.
La dose recommandée chez l’adulte est de 100 mg deux fois par jour, le traitement étant poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable.
Les effets indésirables les plus fréquents sont, par ordre décroissant de fréquence : augmentation des enzymes hépatiques (ASAT et ALAT), nausées/vomissements,
constipation, fatigue, anémie, sensations vertigineuses et myalgies.
L’acalabrutinib est un nouvel inhibiteur sélectif de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) actif par voie orale.
Il est homologué en monothérapie ou en association avec l’obinutuzumab (Gazyvaro™), anticorps monoclonal clblant le CD20,pour le traitement de leucémie lymphoïde chronique (LLC) en première ou en seconde ligne de traitement.
La dose recommandée est de 100 mg d’acalabrutinib deux fois par jour (dose quotidienne totale 200 mg). Le traitement est poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.
les effets indésirables de tout grade les plus fréquemment rapportés sont des infections, des céphalées, de la diarrhée, des hématomes, des douleurs musculosquelettiques, des nausées, de la fatigue, de la toux et des rashes.
C'est un nouvel inhibiteur sélectif de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) actif par voie orale.
Il est indiqué dans le traitement des lymphome du manteau en rechute.
La toxicité cardiovasculaire de cette classe
CARDIAQUES
Il a été décrit avec cette classe de médicaments :
- Des cas de fibrillation auriculaire nécessitant, l'avis cardiologique urgent mais ne constitue pas une contre-indication à la poursuite du traitement après une prise en charge adéquate
- Des troubles du rythme ventriculaire (tachycardie, fibrillation), avec risque de mort subite et insuffisance cardiaque contre-indiquent la poursuite du traitement par inhibiteur de BTK.
HYPERTENSION
Une hypertension artérielle peut survenir, souvent après plusieurs mois voire années de traitement. Elle ne contre-indique pas le traitement mais nécessite des automesures régulières pendant tout le traitement et , si nécessaire, un traitement
HEMATOMES ET HEMORRAGIES
Leur survenue éventuelle nécessite une surveillance particulière des patients traités par anticoagulants ou anti-agrégants plaquettaires. Il faut éviter la prise d’anti-inflammatoires (AINS).
De plus, il est nécessaire d’interrompre le traitement 3 à 5 jours avant et après un geste invasif chirurgical.
Mise à jour
14 octobre 2024