Les antifolates

L’acide folique ou vitamine B9 et synthèse des bases puriques

L'ACIDE FOLIQUE
Le mot « folique » qui vient du mot latin folium qui veut dire « feuille » car les feuilles en sont très riches.
Les folates sont essentiels à la synthèse des bases puriques et de la thymidine ; indispensables pour la synthèse des acides nucléiques. Les besoins sont particulièrement importants pour toutes les cellules normales en croissance rapide (embryon, fœtus, enfant, épithélium) mais aussi pour les cellules cancéreuses, grosses consommatrices.

SON RÔLE

Les bases puriques
L'acide folique va subir plusieurs réductions permettant de générer de l’acide tétrahydrofolique qui est un cofacteur indispensable à la synthèse des bases puriques (adénine, guanine) et de la thymidine (base pyrimidinique) passant par la thymidylate synthase. 

D'autres purines...
Elles n'interviennent pas directement dans la composition des acides nucléiques :

• La xanthine (ou 2,6-dihydroxypurine)
• La caféine (ou méthylxanthine, alcaloïde antagoniste des récepteurs d'adénosine)
• La théobromine (ou 3,7-diméthylxanthine - alcaloïde de la fève de cacao, Theobroma cacao)
• L'acide urique (produit d'oxydation d'oxypurines telles que la xanthine et l'hypoxanthine, via la xanthine oxydase)

LE MéTHOTREXATE

Cette molécule a été découverte en 1949 à la suite des travaux de Sidney Farber sur l'aminoptérine.
Le methotrexate infère avec l'acide folique et son système enzymatique de synthèse, en inhibant une enzyme, la dihydrofolate réductase (DHFR). De ce fait, l'antidote naturelle est, ainsi l’acide folique.
L’action de ce médicament s’exerce essentiellement en phase S du cycle cellulaire. Cette action est en grande partie liée à la formation de dérivés polyglutamulés.
Le méthotrexate est largement utilisé en oncologie et fait partie de nombreux protocoles. Il est aussi indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et le formes sévères de psoriasis.
Il est actif par voie orale et injectable, IV, intra-artériel et intrathécale, en raison de son faible passage, 3 %,  dans le liquide céphalospinal (LCS).
Les principales toxicités de ce médicament, surtout utilisé à fortes doses, sont un risque de pneumopathie interstitielle, de problèmes neurologiques (neuropathie ou pseudo-AVC)ou de toxicité rénale  Cette dernière implique que le malade soit hyperhydraté avec des solutés alcalins.

LE PEMETREXED

Le permetrexed (Alimta™ et génériques) est un antimétabolite antifolate. Il inhibe la thymidylate synthétase (TS), la dihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide ribonucléotide formyltransférase, qui sont des enzymes folate-dépendantes clés pour la biosynthèse de novo de la thymidine (GARFT) et des nucléotides puriques entraînant des défauts de l’ARN et synthèse de l’ADN.
Il est plus puissant et un présente un plus large spectre d’activité antitumorale que les autres antimétabolites tels que le fluorouracile, le méthotrexate, ou le raltitrexed. 
Il est indiqué pour :

• Le traitement de première et de seconde ligne du cancer du poumon de type adénocarcinome en association avec le cisplatine
• Le traitements des mésothéliomes pleuraux, liés à l’amiante, en association avec un sel de platine.

Il est administré, seul ou en association avec le cisplatine en une perfusion de 10 minutes toutes les 3 semaines à une dose de 500 mg/m² avec une supplémentation vitaminique (350–1000 μg d’acide folique par voie orale débutée plus de 5 jours avant l’administration de pemetrexed et maintenue tout au long de la thérapie couplée à l’administration intramusculaire de vitamine B12 à 1000 mg toutes les 9 semaines).
Les principaux effets secondaires limitant sont la myélosuppression et la neutropénie (avec des toxicités gastro-intestinales associées), avec un nadir autour de J10 et généralement une récupération à J15. La myélosuppression qui peut être prévenue par la supplémentation en acide folinique.
Ses principales toxicités sont digestives, mucite ou diarrhée, rénales et hématologiques.

Les autres anti-folates

LE RALITREXED (TOMUDEX™)
C’est un analogue des folates qui inhibe spécifiquement la thymidylate synthétase (TS).
Il est homologué pour le traitement des cancers colorectaux avancés en progression.
Ce médicament est actif par voie injectable. La dose recommandée est de 3 mg/m² administrés par voie intraveineuse toutes les 3 semaines.
Ses principales toxicités sont digestive et hématologique avec risque de neutropénie.

LE TRIMETREXATE (NEUTREXIN/ARMISARTE™)
Ce médicament est  utilisé pour le traitement des pneumonies à Pneumocystis carinii, et est aussi indiqué pour le traitement du cancer de l'estomac. Il est actif par voie intraveineuse à la dose de 45 mg/m², en association avec l'acide folinique.

LE PRALATREXATE (FOLOLYN™)
Le pralatrexate appartient à la famille des antifolates. Il est actif par voie intraveineuse. Il est indiqué pour le traitement des lymphomes T périphériques.

Mise à jour

18 décembre 2019