Inhibiteurs des voies de transduction

Quelles voies de signalisation cibler ?

• Voie des MAP kinases (MAPK)
  • Elle joue un rôle clé dans la régulation de la croissance cellulaire et de la survie. Les inhibiteurs de MEK et ERK ciblent cette voie.
• Voie PI3K/AKT/mTOR
  • Elle est essentielle pour la survie cellulaire, la prolifération et le métabolisme. Les inhibiteurs de PI3K, AKT et mTOR sont utilisés en oncologie.
• Voie JAK/STAT
  • Elle est impliquée dans la signalisation des cytokines et la régulation des réponses immunitaires. Les inhibiteurs de JAK  sont utilisés dans le traitement des maladies auto-immunes et certaines formes de cancer.
• Voie Wnt/β-caténine
  • Elle est nécessaire pour le développement embryonnaire et l'homéostasie des tissus adultes.

Voie PI3K/AKT/mTOR

GLOBALEMENT

C'est une voie de signalisation intracellulaire jouant un rôle clé dans la résistance à l’apoptose et la prolifération cellulaire, ainsi que l’angiogenèse.
Elle est fréquemment dérégulée dans les cellules cancéreuses, la plupart des protéines la constituant pouvant être mutées, délétées ou surexprimées selon les cas.
La transmission du signal à l’intérieur des cellules fait appel à nombreuses molécules, agissant en cascade.
Un des messagers est une enzyme la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) qui possède une activité oncogénique. La PI3K joue un rôle majeur dans le contrôle de la prolifération, de la survie cellulaire et est fréquemment dérégulée dans les cellules tumorales.
Son principal effecteur est la kinase AKT (homologue cellulaire normal de l'oncogène v-akt transduit dans un rétrovirus murin) qui existe sous trois isoformes. La kinase Akt possède plusieurs cibles d’aval, qui peuvent être activées ou inhibées, notamment la mTOR. Cette voie est négativement régulée par la PTEN.

LA PTEN

La PTEN (Phosphatase and Tensin homologue deleted on chromosome TEN) est une enzyme a pour fonction de contrebalancer l’activité oncogénique du PI3K. Ce gène est considéré comme un gène suppresseur de tumeur.
Dans certains cancers, il existe une mutation qui aboutit au blocage de l’expression de ce gène suppresseur de tumeur. 

LA mTOR KINASE

La mTOR (mammalian Target Of Rapamycin*) est un contrôleur central de la croissance cellulaire en réponse aux facteurs de croissance et aux nutriments. Elle est activée par la formation de complexes avec d'autres protéines:

• Le mTORC1 formé par l'association de mTOR et de RAPTOR (Regulatory-Assciated Protein of mTOR) qui peut être inhibé par un inhibiteur de la mTOR
• Le mTORC2 formé par l'association de mTOR et du RICTOR (Rapamycin-Insensitive Companion of mTOR)
   

La mTOR régule la progression du cycle cellulaire de la phase G1 à la phase S et la croissance cellulaire en modifiant son statut énergétique. Elle contrôle la prolifération cellulaire et la croissance des cellules à travers deux voies de transduction intracellulaire, la protéine S6K et la protéine 4E-BP1.

* La rapamycine a été isolée en 1964 à partir d’échantillons de sol recueillis sur l’île de Pâques. La bactérie Streptomyces hygroscopicus fut isolée et les propriétés antibiotiques d’un de ses produits, un macrolide nommé rapamycine en référence à Rapa Nui, le nom indigène de l’île de Pâques. D’abord utilisée comme agent antifongique, la rapamycine elle s'est révélée avoir des propriétés immunosuppressives.

Les inhibiteurs de la PI3K

Inhiber la mTOR, quel intérêt ?

Les inhibiteurs de la mTOR sont des molécules capables de bloquer les voies de signalisation intracellulaires et empêcher l'expression des gènes codant pour :

• Les protéines ribosomales, ce qui se traduit par un blocage de la croissance cellulaire
• Les protéines du cycle cellulaire, aboutissant à un arrêt de la prolifération cellulaire
• Les protéines du facteur vasculaire de croissance (VEGF), débouchant sur une inhibition de l'angiogenèse

Ces médicaments sont dérivés de la rapamycine. Cette molécule, initialement développée dans le traitement des mycoses a été par la suite proposée comme immunosuppresseur pour prévenir le rejet de greffe lors des transplantations d'organes.

Inhibiteurs de la mTOR (rapalogues)

UN PETIT RETOUR EN ARRIÈRE...

La découverte de la rapamycine remonte à 1964...
Elle a été isolée à partir d’échantillons de sol recueillis sur l’île Rapa Nui, le nom indigène de l’île de Pâques.
La bactérie Streptomyces hygroscopicus fut isolée et les propriétés antibiotiques d’un de ses produits, un macrolide nommé rapamycine en référence à Rapa Nui furent étudiées.
Elle fut d’abord utilisée comme agent antifongique aux propriétés immunosuppressives.
Au début des années 1980, les agents immunosuppresseurs tels que la ciclosporine et le tacrolimus révolutionnérent le domaine des transplantations d’organes. Les recherches sur la rapamycine, composé qui possède une structure chimique similaire à celle au tacrolimus, furent relancées en 1987.
Durant le développement clinique de la molécule, les scientifiques s’aperçurent de l’existence des propriétés antiprolifératives, en particulier vis-à-vis des lymphocytes. Après l’abandon du développement comme antibiotique, la rapamycine fut redéveloppée comme médicament immunosuppresseur pour la prévention des rejets des greffes rénales, sous le nom de Rapamune^TM .

mTOR (mammalian Target Of Rapamycin)
En 1991, la cible moléculaire de la rapamycine fut découverte et appelée mTOR. La protéine mTOR est une sérine-thréonine kinase intracellulaire qui joue un rôle fondamental dans la croissance, la survie et le métabolisme cellulaire. Elle agit comme capteur intracellulaire et s'adapte à l'état de la cellule pour activer la traduction protéique ou adapter métabolisme à la disponibilité de certains substrats comme les acides aminés, l'oxygène et l'énergie.

TEMSIROLIMUS (TORISEL™)

C’est analogue de la rapamycine actif par voie injectable. Il a été développé dans le traitement des cancers du rein avancés avec des résultats positifs. D’autres essais ont montré l’efficacité de cette molécule dans le traitement des lymphomes du manteau. Il est indiqué pour deux indications :

• Le traitement de première intention du carcinome rénal avancé chez les patients présentant au moins 3 des 6 facteurs de risque pronostique suivant la classification de Motzer.
• Le traitement des patients adultes atteints de lymphome des cellules du manteau en rechute et/ou réfractaire.

La posologie recommandée est fonction de l'indication

• Cancer du rein: 25 mg, administrés en perfusion IV d'une durée de 30 à 60 minutes une fois par semaine précédée d'une prémédication anti-allergique. Le traitement doit être poursuivi tant que le patient en retire un bénéfice clinique ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.
• Lymphome du manteau : 175 mg, administrés en perfusion d'une durée de 30 à 60 minutes une fois par semaine pendant 3 semaines, suivis par des doses hebdomadaires de 75 mg, administrées en perfusion d'une durée de 30 à 60 minutes.

Les principales toxicités rencontrées sont :

• Une toxicité pulmonaire allant de la simple toux à la pneumopathie interstitielle
• Des mucites
• Une anémie
• Métabolique : hyperglycémie ; hypercholestérolémie
• Cutanée à type de rash cutané et d’acné

 
EVEROLIMUS (AFINITOR™)

C’est un analogue de la rapamycine, actif par voie orale et déjà homologué pour la prévention des rejets au décours d’une transplantation d’organes. Les études de Phase 3 ont montré que cette molécule, comparée au placebo permettait :de réduire le risque relatif de progression du cancer du rein de 67 % ; 25 % des patients étant stables pendant 10 mois et d'augmenter le temps de survie médian de plus de 3 mois

Indications sous la marque Afinator™
Pour le traitement du cancer du sein, il est homologué en cas de cancers avancés avec récepteurs hormonaux positifs, HER2 négatif, en association avec l’exemestane, chez les femmes ménopausées sans atteinte viscérale symptomatique dès récidive ou progression de la maladie et précédemment traitées par un inhibiteur non-stéroïdien de l'aromatase.
Pour les tumeurs neuroendocrines d’origine pancréatique, il est prescrit pour le traitement de tumeurs neuroendocrines d’origine pancréatique non résécables ou métastatiques bien ou moyennement différenciées avec progression de la maladie chez l’adulte.
Pour le cancer du rein, il est indiqué dans le traitement des formes avancées chez les patients ayant progressé sous ou après une thérapie ciblée anti-VEGF (facteur de croissance de l'endothélium vasculaire)..

Indications sous la marque Votubia™
L'everolimus est homologué pour le traitement des patients âgés de 3 ans et plus, ayant un astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes associé à une sclérose tubéreuse de Bourneville , qui nécessitent une intervention thérapeutique mais qui ne sont pas candidats à une résection chirurgicale de SEGA.
La dose recommandée d'everolimus est de 10 mg, une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
Les principales toxicités observées sont :

• Un état de fatigue
• Une mucite, des nausées et des diarrhées
• Un essoufflement (fibrose pulmonaire)
• Une immunodépression
• Des anomalies biologiques et hématologiques avec des leucopénies, des hyperglycémies et des hypertriglycéridémies

Les inhibiteurs d'AKT

TRUQAP™ (capivasertib)

C'est un inhibiteur d'AKT actif par voie orale.
Il est indiqué en association avec le fulvestrant dans le traitement des patients adultes atteints d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique, positif pour les récepteurs à œstrogènes (RE), HER2-négatif, présentant une ou plusieurs altérations PIK3CA/AKT1/PTEN à la suite d’une récidive ou d’une progression pendant ou après un traitement à base d’hormonothérapie. Chez les femmes pré- ou périménopausées, TRUQAP et le fulvestrant doivent être associés avec un agoniste de l’hormone de libération de la lutéinostimuline (LHRH). Pour les hommes, l’administration d’un agoniste de la LHRH selon les pratiques cliniques courantes devra être considérée.
Les effets secondaires courants incluent des éruptions cutanées, des hyperglycémies car l'AKT est impliquée dans la régulation du métabolisme glucidique.

Inhibiteurs de BRAF

BRAF

BRAF est une protéine sérine/thréonine kinase similaire à la protéine RAS, enzyme située à la face interne des membranes plasmiques, faisant partie de la voie des MAP-kinases (Mitogen-activated protein kinases) en aval du récepteur membranaire à l’EGFR, et impliquée dans la transmission d’un signal de croissance au noyau des cellules tumorales.

VEMURAFENIB (ZELBOBRAF™) 

C'est un médicament actif par voie orale qui a pour cible une protéine produite par le gène mutant BRAF ^V600E .
C'est un inhibiteur actif par voie orale qui cible aussi la BRAF kinase, constitutivement activée dans plus de 50 % des mélanomes, de manière très sélective. En arrêtant la production de cette protéine, le médicament bloque les voies de transduction intracellulaires qui aboutissent à la prolifération des cellules tumorales.
Il faut savoir que cette "médecine personnalisée" ne s'appliquera qu'aux patients porteurs de cette mutation, soit environ la moitié des malades atteints d'un mélanome métastasé. Chez ces malades, le médicament, à la dose de 960 mg par jour, a été comparé à la dacarbazine. Par rapport à ce médicament standard, il améliore significativement la survie et le temps sans rechute. 
Il est indiqué en monothérapie dans le traitement du mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation BRAF ^V600. Avant le début du traitement, la présence de la mutation BRAF ^V600 doit être confirmée par un test (test compagnon) validé. 
La dose recommandée est de 960 mg (4 comprimés à 240 mg) deux fois par jour (dose quotidienne totale de 1920 mg). Le traitement est poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou survenue d’une toxicité inacceptable.
Les effets indésirables de tout grade les plus fréquemment rapporté sont les suivants : arthralgies, fatigue, éruption cutanée, réaction de photosensibilité, alopécie, nausées, diarrhée, céphalées, prurit, vomissements, papillome cutané et hyperkératose.

DABRAFENIB (TAFINLAR™)

C'est la seconde molécule de cette classe à être homologuée. Les indications approuvées sont le traitement des mélanomes non résécables ou métastatiques porteurs d’une mutation BRAF ^V600 seul ou en association avec le tramétinib. et du cancer du poumon non à petites cellules à un stade avancé, en association avec le tramétinib.
La dose recommandée de dabrafenib est de 150 mg (soit deux gélules de 75 mg) deux fois par jour (300 mg). Le traitement est poursuivi tant que le patient en tire un bénéfice ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable.
Les effets indésirables les plus couramment observés sont les suivants : papillome (verrues), maux de tête, nausées, vomissements, hyperkératose (épaississement et durcissement de la peau), perte de cheveux, éruption cutanée, douleurs articulaires, fièvre et fatigue.

ENCORAFENIB (BRAFTOVI™)

Ce médicament actif par voie orale est homologué pour le traitement des cancers colorectaux métastatiques porteur d'une mutation BRAF^V600E, en association au cetuximab chez les patients ayant reçu un traitement systémique antérieur et des mélanomes avancés avec une mutation BRAF^V600E ou ^V600K, en association avec le binimétinib (Mektovi™ - MEKi).
Dans le traitement du mélanome, la dose recommandée est de 450 mg (6 gélules de 75 mg) une fois par jour, lorsqu’il est associé au binimetinib. Pour le traitement du cancer colorectal, la dose recommandée d’encorafenib est de 300 mg (4 gélules de 75 mg) une fois par jour, lorsqu’il est associé au cetuximab.
Les effets indésirables les plus fréquents suivants sont : fatigue, nausées, diarrhée, dermatite acnéiforme, douleur abdominale, arthralgies/douleur musculosquelettique, baisse de l’appétit, rash et vomissement.

Inhibiteurs de BRAF ou "BRAFi" homologués

Inhibiteurs de MEK

Raf/MEK/ERK

Les résultats de la recherche translationnelle ont montré que la voie Raf/MEK/ERK est impliquée dans la régulation cellulaire de la prolifération, de la survie, de l’adhésion, de la mobilité et de la différenciation. Elle est composée de la protéine Ras et des 3 protéines kinases (enzymes) Raf, MEK et ERK.

Ras, Raf et MEK sont des cibles thérapeutiques....

Cette voie est activée en réponse à des stimuli extracellulaires tels que les facteurs de croissance cellulaire et certaines cytokines qui se lient aux récepteurs à tyrosine kinase (RTKs), comme l'EGFR,le VEGFR, le PDGFR, le c-Met ou le c-Kit) ou aux récepteurs couplés à la protéine G (GPCRs). L’information est transmise à la protéine Ras (GTPase) via les protéines adaptatrices Grb2 et SOS. La protéine Ras activée devient affine pour de nombreuses protéines effectrices dont les plus connues sont Raf, PI3K, PAK et Rac.
Le recrutement de Raf à la membrane provoque son activation par une cascade d’évènements de déphosphorylations puis de phosphorylations.

• Raf activée phosphoryle la protéine kinase MEK pour l’activer.
• MEK activée phosphoryle à son tour la protéine kinase ERK.
• ERK phosphorylée a de nombreux substrats tels que certaines protéines cytoplasmiques, des facteurs de transcription, des régulateurs de la traduction ainsi que certaines protéines kinases de la famille Rsk

TRAMETINIB ( MEKINIST™ )

C'est un inhibiteur sélectif de MEK1 et de MEK2 (Mitogen-activated Extracellular-signal-regulated Kinase) actif par voie orale. La protéine MEK est une enzyme (kinase) située en aval de BRAF dans la voie des MAP kinases. Le trametinib est indiqué 

• En monothérapie ou en association au dabrafenib dans le traitement du mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation BRAFV600 
• En association avec le dabrafenib est indiqué dans le traitement adjuvant du mélanome de stade III porteur d’une mutation BRAFV600, après résection complète.
• En association au dabrafenib dans le traitement du d’un cancer bronchique non à petites cellules avancé porteur d’une mutation BRAFV600

SELUMETINIB (KOSELUGO™)

Cette  molécule est active par voie orale. Elle est indiquée pour le traitement des enfants de plus de 2 ans présentant une neurofibromatose de type 1 (NF1).
La dose recommandée est de 25 mg/m² de surface corporelle, administrée par voie orale deux fois par jour (environ toutes les 12 heures).
Le traitement se poursuivra tant qu’un bénéfice clinique sera observé, jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.

COBIMETINIB (COTELLIC™)

C'est un inhibiteur de MEK1 et MEK2 qui est utilisé dans la prise en charge des mélanomes non résécables ou métastatiques porteurs d'une mutation BRAF^V600. Il s'utilise en association avec un inhibiteur de BRAF. Le Cotellic™ est indiqué en association au vemurafenib dans le traitement du mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation BRAF^V600.
La dose recommandée  est de 60 mg (3 comprimés à 20 mg) une fois par jour.

BINIMETINIB (MEKTOVI™)

Le binimetinib est homologué en association à l’encorafenib pour le traitement du mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation BRAFV600. La dose recommandée de binimetinib est de 45 mg (3 comprimés de 15 mg) deux fois par jour

TOLERANCE

Le problème commun à cette classe de médicaments est une toxicité oculaire.

Inhibiteurs du MEK ou "MEKi" homologués

Inhibiteurs des récepteurs de la tropomyosine kinase (TRK)

LE RECEPTEUR TRK

Le récepteur TRK (tropomyosin receptor kinase) est un récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase (TK). Il est important dans la prolifération cellulaire et la physiologie du système nerveux.
Des fusions touchant le gène NTRK, codant pour ce récepteur, sont présentes dans divers types de tumeurs. Ces fusions aboutissent à une activation constitutionnelle et à une prolifération cellulaire incontrôlée. Ces fusions, peu fréquentes, sont surtout présentes dans les tumeurs rares de l’enfant mais ont également observé dans certains cancers digestifs (cancers colorectaux, en particulier avec instabilité microsatellitaire, où leurs fréquences peuvent être comprises entre 2,5 et 38,5 %) et dans certains cancers de mauvais pronostic (cancer du pancréas).

LES THERAPIES CIBLANT TRK

Elles ont montré leur intérêt dans le traitement de tumeurs en cas de fusion NTRK, avec des durées de réponse souvent supérieures à 6 mois, pour des tumeurs de cancers primitifs divers réfractaires aux thérapeutiques standards.
Ces fusions peuvent être détectées par différentes méthodes de laboratoires comme l'immunohistochimie, la FISH (fluorescence in situ hybridization) ou encore le NGS (Next Generation Sequencing).

LAROTRECTINIB (VITRALKI™)

En bref..
C'est un inhibiteur sélectif des récepteurs de la tropomyosine kinase (TRK) et compétitif de l’adénosine triphosphate (ATP). Il est actif par voie orale.

C'est une indication agnostique
Une indication est dite "agnosique" lorsque l'indication est basée sur la cible moléculaire et non sur un organe précis.
De ce fait, il est indiqué en monothérapie pour le traitement des adultes et des enfants porteurs d’une tumeur solide présentant une fusion du gène NTRK (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase) au stade localement avancé ou métastatique, ou pour laquelle une résection chirurgicale risquerait d’entraîner une morbidité sévère, et lorsqu’il n’existe aucune option thérapeutique satisfaisante.
La présence d’une fusion du gène NTRK doit être confirmée par un test validé sur un échantillon tumoral avant l’initiation du traitement.

En pratique...
La dose recommandée chez l’adulte est de 100 mg deux fois par jour et chez les enfants, la posologie est fonction e la surface corporelle. La dose est alors de 100 mg/m² deux fois par jour, en n’excédant pas 100 mg par prise, Le traitement est poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable.
Les effets indésirables les plus fréquents sont une augmentation des enzymes hépatiques (ALAT ou ASAT), des nausées. vomissements, de la constipation, de la fatigue, une anémie, des sensations vertigineuses et des myalgies.

ENTRECTINIB (ROZLYTREK™)

En bref...
C'est un inhibiteur des récepteurs kinases à tropomyosine TRKA, TRKB et TRKC (codées par les gènes NTRK1 [Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase], NTRK2 et NTRK3, respectivement), ROS1 (proto-oncogene tyrosine-protein kinase), et ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase).
 

C'est une indication agnostique
Il est indiqué en monothérapie chez les patients de plus de 12 ans atteints de tumeurs solides exprimant une fusion du gène NTRK (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase) :

• Ayant une tumeur au stade localement avancé ou métastatique ou pour laquelle une résection chirurgicale risquerait d’entraîner une morbidité sévère et, non précédemment traités par un inhibiteur NTRK, lorsqu’il n’existe aucune option thérapeutique satisfaisante
• En monothérapie pour le traitement des formes avancées de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) positif pour ROS1 (ROS1+), non précédemment traités par des inhibiteurs de ROS1.

Un test validé est requis pour la sélection des patients atteints de tumeurs solides exprimant une fusion du gène NTRK+. Le statut du gène de fusion NTRK+ doit être établi avant l’instauration du traitement.
 

En pratique...
La posologie est de 300 mg/m² de surface corporelle par voie orale, une fois par jour.
Les effets indésirables les plus fréquents sont : fatigue, constipation, dysgueusie, œdème, étourdissement, diarrhée, nausée, dysesthésie, dyspnée, anémie, prise de poids, augmentation de la créatinine, douleur, troubles cognitifs, vomissement, toux, fièvre. Les effets indésirables graves, mais relativement rares, sont : une infection pulmonaire, de la dyspnée, des troubles cognitifs, un épanchement pleural et des fractures.

Inhiber le ROS1

ROS1

C'est un gène normal. Dans certains cancers du poumon non à petites cellules, ce gène peut être anormal sous la forme d'une translocation (ou réarrangement). De fait, un fragment du chromosome  met ainsi bout à bout deux gènes qui ne sont normalement pas côte à côte. Cette anomalie produit une protéine défectueuse qui est responsable de la cancérisation de la cellule. Cette translocation concerne 1% des cancers du poumon.
Le gène ROS1 fabrique une protéine responsable des signaux dans les cellules et leur processus de croissance. Un cancer du poumon non à petites cellules qui présente une mutation dans ce gène est dit ROS1 positif (ROS1+).

LES INHIBITEURS DE LA PROTEINE ROS1

Le crizotinib  (Xalkori™) et l'entrectinib (Rozlytrek™) sont homologués pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules de stade avancé qui est ROS1 positif. 

Inhiber le Kras

Kras

les gènes de la famille Ras, Hras, Nras et Kras (H pour Harvey, N pour neuroblastoma, et K pour Kirsten) codent pour une protéine de 21 kDa impliquée dans la transduction des signaux prolifératifs des facteurs de croissance. 
Les protéines p21-Ras assurent leur fonction de transduction en se liant au GTP. 
La régulation fine du degré d’activation de p21-Ras se trouve déstabilisée lorsqu’il existe une mutation au niveau du site de liaison du GTP. La conséquence fonctionnelle de cette mutation est une suractivation des signaux prolifératifs transmise en cascade aux protéines de la transduction situées en aval de p21.

LES INHIBITEURS DE Kras

Lumykras™ (sotorasib)
C'est un inhibiteur du KRAS actif par voie orale. Il s'est révélé très actif dans une étude (CodeBreaK 200) portant sur des patients présentant un cancer du poumon, non à petites cellules et présentant une mutation KRAS/G12c.
Il est indiqué en monothérapie dans le traitement de certains cancers du poumon non à petites cellules (CBNPC) avancé, présentant la mutation KRAS G12C et dont la maladie a progressé après au moins une ligne de traitement systémique antérieur.
La dose recommandée est de 960 mg de sotorasib (huit comprimés de 120 mg) une fois par jour, à la même heure chaque jour.

Krazati™ (adagrasib)
C'est un inhibiteur de KRAS homologué pour le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules porteurs d'une mutation KRAS G12C qui ont reçu au moins un traitement systémique antérieur. 
La dose recommandée est de 600 mg (trois comprimés de 200 mg) deux fois par jour et le traitement est à poursuivre jusqu’à la survenue d’une progression de la maladie ou d’une toxicité inacceptable.

Mise à jour

20 septembre 2024