Inhibiteurs de la PARP (PARPi)

L'ADN des cellules est endommagé en permanence...

Les génomes sont continuellement endommagés par des stress environnementaux et, dans des cellules se divisant, par des erreurs de la réplication de l’ADN.
Selon le niveau et le type de dégâts, les cellules peuvent soit tenter de réparer le génome, soit de mourir.
Dans les cellules se divisant, l’un des risques majeurs est l’apparition de mutations, qui sont produites par des échecs ou des erreurs de la réparation. Si une mutation confère un avantage de survie/prolifération, ou induit une instabilité génomique, alors les risques de développer des cancers sont très élevés.

Essentiel : maintenir à tout prix l'intégrité de l’ADN

LE MAINTIEN DE L’INTÉGRITÉ DE L’ADN EST FONDAMENTAL POUR LA SURVIE CELLULAIRE...

Au cours de son existence, l’ADN d’une cellule subit de multiples dommages. On estime que pour remplir ses fonctions de base, une la cellule doit faire face, spontanément, jusqu’à 40 000 ruptures simple brin d'ADN par jour.
Ces ruptures peuvent, aussi, être la conséquence d'une exposition à des agents endogènes, tels que des molécules réactives produites par le métabolisme cellulaire, ou des agents environnementaux comme les rayons UV, rayons X ou certains produits chimiques.
Les dommages de l'ADN se manifestent par des modifications de bases, des cassures d’un ou parfois des deux brins d’ADN ou des liaisons chimiques entre des bases d’un même brin ou des deux brins complémentaires.

LA RÉPARATION DE L'ADN

Afin de réparer ces anomalies, la cellule dispose d’une machinerie enzymatique multiple, complexe, avec des enzymes spécifiques de certaines anomalies de l’ADN...
Cette machinerie joue un rôle fondamental dans la préservation de l’intégrité du génome. Les systèmes de réparation de l’ADN cellulaire sont complexes, multiples et spécifiques du type de lésion de l'ADN. Si les modifications du code génétique ne sont pas corrigées, elles peuvent avoir comme conséquence l’activation d’oncogènes ou l’inactivation de gènes suppresseurs de tumeur responsables de cancers. De fait, des défauts dans les voies de réparation de l’ADN sont associés à une fréquence accrue de cancers.

Comment "ça marche" ?
Les cassures "double brin" de l'ADN font suite à des cassures d’un seul brin d'ADN non corrigées avant la réplication de l’ADN. Elles sont la conséquence, par exemple, d'une exposition à des agents externes tels que les radiations ionisantes ou font suite à des liaisons entre des bases de deux brins complémentaires. Les cellules disposent de six grandes voies de la réparation de l’ADN appelées

• Réparation directe (DR) Direct Rrepair
• Réparation par excision de nucléotides (NER) Nucleotide excision repair
• Réparation par excision de bases (BER) Base excision repair 
• Réparation des mésappariements (MMR) Mismatch repair 
• Réparation par recombinaison homologue (HR) Homologous repair 
• Jointure d’extrémités non-homologues (NHEJ) Non-homologous end-joining 
   

Dans le cas des cassures double brin de l'ADN, deux mécanismes sont mis en œuvre :

• La voie principale Homologous recombination (HR) répare le brin lésé en se basant précisément sur la copie intacte d’ADN à disposition après la réplication .
• Les voies alternatives Non-homologous end joining (NHEJ) et Single-strand annealing (SSA) sont associées à un taux plus élevé d’erreurs de réparation. Les voies alternes sont donc considérées comme potentiellement mutagènes par rapport à la voie "HR "car ce type de réparation se fait au prix de davantage d’erreurs dans le code génomique. 
   

Les enzymes impliquées 
Les poly-(ADP-riboses) polymérases (PARP) sont les enzymes participant aux réparations des lésions simple brin. 
Les enzymes BRCA1, BRCA2, ATM, PALB2, RAD51 C … permettent la réparation HR des lésions double brin.

Gènes BRCA & PARP

LES GÈNES BRCA1 & 2

Ces gènes encodent pour des protéines impliquées notamment dans la transcription, la régulation du cycle et la réparation d’ADN, lors de cassures "double brin", par le mécanisme de la réparation par recombinaison homologue (HR - Homologous repair ).
En cas de déficit par mutation BRCA de ces protéines, le relai est pris par des voies alternatives de réparation, moins stables sur le plan génomique. Il en découle un potentiel carcinogène de cette mutation.

LES ENZYMES PARP

Les poly- (ADP-riboses) Polymérases (PARP) sont des enzymes qui, comme les protéines BRCA, sont impliquées dans la réparation de l’ADN pour les cassures simple brin.
Ces voies de réparation sont complémentaires. Si l’une des voies est déficiente et que l’on bloque l’autre, on aboutit, par le phénomène de létalité synthétique, à la mort cellulaire par apoptose.

En cas de défaut de la recombinaison homologue (HR) sans mutation...

UN EXEMPLE LE CANCER DE L'OVAIRE..

La moitié des cancers de l'ovaire présentent un défaut de la recombinaison homologue (HRD), sans que cela soit nécessairement lié à une mutation inactivatrice du gène BRCA. Ce défaut  d'HR peut être aussi liée à une méthylation du promoteur de BRCA ou une mutation d’un autre gène impliqué dans la réparation de l’ADN.
Plusieurs laboratoires ont développé des tests moléculaires diagnostiques pour déterminer le statut "HRD" permettant de rechercher, ce qui est communément nommé tantôt « cicatrice génomique », tantôt phénotype de type BRCA (BRCAness) ou "HRD", par opposition à "HRP" (homologous repair proficiency). Ces cicatrices correspondent à des profils génomiques remaniés consécutifs d’un défaut de la recombinaison homologue.

 SON IMPLICATION

Le test myChoice® CDX est maintenant homologué pour permettre de discriminer les cancers de l'ovaire pouvant bénéficier du traitement par un inhibiteur de la PARP..

Comment définir la létalité synthétique

LE CONCEPT

La léthalité synthétique en biologie fait référence à une situation où la combinaison de mutations dans deux ou plusieurs gènes non essentiels entraîne la mort cellulaire, tandis que chaque mutation individuelle n'est pas léthale.
Deux mutations qui, prises séparément, ne sont pas léthales, deviennent léthales lorsqu'elles sont présentes ensemble.

SELON LE DICTIONNAIRE DE L'ACADEMIE DE MEDECINE
La létalité synthétique est la mort cellulaire obtenue par la synergie d’action de deux évènements non létaux par eux-mêmes et liée à la combinaison concomitante de deux mutations de gènes différents.
Le mécanisme provient de l’accumulation de cassures d’ADN non réparées. Ces ADN défectueux conduisent à la mort cellulaire.

LES INHIBITEURS DE PARP

LES PARP...

Des enzymes
Les poly- (ADP-riboses) polymérases (PARP) sont des enzymes qui, comme les protéines BRCA, sont impliquées dans la réparation de l'ADN, mais en utilisant une voie différente, la voie PARP pour les cassures simple brin.

Le double blocage ou létalité synthétique..
Les voies de réparation de l'ADN, recombinaison homologue dépendante de BRCA et de la voie PARP, sont complémentaires. Si l'une des voies est déficiente (la recombinaison homologue par mutation de BRCA ) et que l'on bloque l'autre par un inhibiteur de PARP, on aboutit à la mort de la cellule par apoptose, alors que la cellule reste viable si une seule voie est déficiente.
 

ABSENCE DE MUTATION VERSUS MUTATION...

Pour les cellules normales, non mutées ...
Les gènes BRCA1 et BRCA2 régulent la réparation des cassures double brin par la voie de recombinaison homologue (HR). Si on ajoute un inhibiteur de l'enzyme PARP1, celui-ci bloque le système de réparation BER et rien ne se passe.... Il en va de même lorsque l'on laisse intacte la voie du BER.

Pour les cellules tumorales présentant une mutation des gènes BRCA1 ou BRCA2 ...
La régulation de la réparation des cassures double brin par la voie de recombinaison homologue (HR) est inopérante.
Les cassures simple-brin non réparées du fait de l’inhibition de PARP1 se transforment en cassures double-brin au cours de la réplication de l'ADN, ce qui entraîne un arrêt du cycle cellulaire en G2/M conduisant à l'apoptose de la cellule.

LES INHIBITEURS DE PARP

Les inhibiteurs de PARP (poly-ADP-ribose polymérase) repose sur le principe de la létalité synthétique. Ces thérapies ciblées n’agissent pas sur les cellules normales, mais uniquement sur les cellules cancéreuses.
Les inhibiteurs de PARP bloquent la réparation de l’ADN des cellules cancéreuses, les tumeurs n’ayant plus le moyen de réparer leur ADN, meurent. De fait, les cellules tumorales ont leur matériel génétique endommagé, mais ne peuvent pas le réparer, ceci conduit à l’apoptose et ainsi à une nouvelle stratégie pour combattre le cancer.
Elles exploitent, ainsi, ce talon d’Achille des cellules cancéreuses et sont susceptibles d’être synergiques avec des agents entraînant des cassures de l’ADN comme la radiothérapie, les inhibiteurs de topo-isomérase I ou des alkylants comme les sels de platine.

LYNPARZA™ (OLAPARIB)

EN BREF le LYNPARZA™

C'est un inhibiteur sélectif des PARP-1 actif par voie orale.
Dans un essai, à la dose de 400 mg en deux prises jours et en cycle de 28 jours, des taux de réponse de 28 % ont été noté chez des patientes présentant une mutation BRCA et un cancer de l'ovaire évolué en rechute.
Chez des patientes présentant un cancer avancé du sein triple négatif, en association avec le paclitaxel, en première ligne, un taux de réponse entre 33 et 40 % a été observé.
En traitement des rechutes de cancers de l'ovaire ayant gardé une sensibilité aux sels de platine, cette molécule permet d'allonger significativement la survie sans progression chez les patientes.
En première ligne, l’essai SOLO-1 a montré un bénéfice du traitement de maintenance par olaparib après première ligne de chimiothérapie chez les patientes présentant un cancer de l'ovaire de stade avancé chez des patientes présentant une mutation des gènes BRCA avec une diminution du risque de rechute de 70 %, une survie sans progression à trois ans passant de 27 % à 60 % et une médiane de survie sans progression trois ans plus longue.
La tolérance de cette molécule est acceptable et seules des nausées et de la fatigue ont été rapportées au cours des essais.

LES INDICATIONS VALIDEES

Cancer de l’ovaire
Il est indiqué en monothérapie pour le traitement d'entretien des cancers de l'ovaire avancé (stades FIGO III et IV) de haut grade avec mutation des gènes BRCA1/2 et qui sont en réponse partielle ou complète à une première ligne de chimiothérapie à base de platine ou en réponse (complète ou partielle) à une chimiothérapie à base de platine.
Lynparza™ en association au bévacizumab est indiqué pour le traitement d’entretien des cancers de l'ovaire épithéliaux avancés (stades FIGO III et IV) de haut grade et qui sont en réponse partielle ou complète à une première ligne de traitement associant une chimiothérapie à base de platine au bévacizumab et dont le cancer est associé à un statut positif de la déficience en recombinaison homologue (HRD), défini par une mutation des gènes BRCA1/2 et/ou une instabilité génomique

Cancer du sein
Plus récemment, dans une étude OlympiA où l'olaparib est donné à des femme présentant un cancer du sein peu évolué, muté BRCA mais HER2 négative, un bénéfice en terme de maladie sans progression a été mis en évidence.
Il est, de ce fait, maintenant indiqué en monothérapie pour le traitement des cancers du sein localement avancé ou métastatique HER2-négatif et présentant une mutation germinale des gènes
BRCA1/2. Les patients doivent avoir été précédemment traités avec une anthracycline et un taxane au stade (néo)adjuvant ou métastatique sauf si les patients n’étaient pas éligibles à ces traitements
Les patients atteints d’un cancer du sein récepteurs hormonaux (RH)-positifs doivent également avoir présenté une progression pendant ou après une hormonothérapie antérieure ou être considérés comme non éligibles à l’hormonothérapie.

Adénocarcinome du pancréas
Il est indiqué en monothérapie pour le traitement d'entretien de l'adénocarcinome du pancréas métastatique avec mutation germinale des gènes BRCA1/2 et dont la maladie n’a pas présenté de progression après au moins 16 semaines d’une chimiothérapie de première ligne à base de platine.

Cancer de la prostate
Les résultats d'études de Phase-III dans le traitement du cancer de la prostate évolué, muté BRCA1/2 et hormonorésistant ont montré un effet bénéfique en terme de survie et de temps sans progression de la maladie. Il est maintenant indiqué :

• En monothérapie pour le traitement du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, avec mutation des gènes BRCA1/2 (germinale et/ou somatique) et qui ont progressé après un traitement antérieur incluant une hormonothérapie de nouvelle génération
• En association avec l’abiratérone (associée à la prednisone ou à la prednisolone) chez les patients avec un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration qui n’ont pas d’indication à un traitement par chimiothérapie, quel que soit le statut BRCA.
   

EN PRATIQUE

La posologie quotidienne est  300 mg en deux prises par jour. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie sous-jacente. et ne doit pas être initié plus de 8 semaines après la dernière dose de chimiothérapie à base de platine.
Les principaux effets secondaires rencontrés dans les essais thérapeutiques sont :

• Hématologiques : neutropénie, lymphopénie, thrombopénie nécessitant une surveillance
• Digestifs : perte d’appétit, nausées, stomatite, vomissements, dysgueusie et diarrhée
• Des céphalées, des vertiges et des stomatites
   

ZEJULA™ (NIRAPARIB)

LE MEDICAMENT.

C'est aussi un inhibiteur de la PARP actif par voie orale en une prise quotidienne en prescription continue.
Un bénéfice clinique de ce médicament est observé chez des patientes porteuses de mutations des gènes BRCA1 ou BRCA2 et souffrant d'un cancer du sein ou de l'ovaire.
En Phase-III, le Zejula™ réduit le risque relatif de progression de la maladie ou de décès de 74% chez les patientes porteuses de mutations du gène BRCA (RH 0,26) et de 55% chez les patientes sans mutations du gène BRCA (RH 0.45).

LES INDICATIONS VALIDEES

Il est indiqué, en monothérapie, pour le traitement d’entretien des cancers épithéliaux avancés (stades FIGO III et IV) de haut grade de l’ovaire qui sont en réponse (réponse complète ou partielle) à une première ligne de chimiothérapie à base de platine ou en réponse (réponse complète ou partielle) à une chimiothérapie à base de platine.
Pour le traitement d’entretien du cancer de l’ovaire en première ligne, la dose initiale recommandée est de 200 mg (deux gélules à 100 mg), en une prise par jour. Pour le traitement d’entretien du cancer de l’ovaire récidivant, la dose est de trois gélules de 100 mg une fois par jour, soit 300 mg/jour
Le traitement sera poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou toxicité.
Les effets indésirables les plus fréquents sont des nausées, une thrombocytopénie (29 %), une anémie (25 %), une neutropénie (20 %) et une hypertension artérielle (9 %).

RUBRACA™ (RUCAPARIB)

RUBRACA™ AUJOURD'HUI

Cette nouvelle molécule, active par voie orale possède un mode d'action similaire de celui des autres médicaments de cette classe. Elle est homologuée en monothérapie pour le traitement :  

• D’entretien des cancers épithéliaux de l'ovaire de haut grade, récidivant, sensible au platine, qui sont en réponse (complète ou partielle) à une chimiothérapie à base de platine.
• Des cancers épithéliaux de l'ovaire de haut grade sensible au platine, récidivant ou progressif, avec une mutation du gène BRCA qui ont été traitées avec deux lignes antérieures ou plus de chimiothérapie à base de platine et qui ne peuvent pas tolérer une autre chimiothérapie à base de platine.

La posologie est de deux comprimés à 300 mg (600 mg) avoir reçu la dernière dose de chimiothérapie. 

DEMAIN...

L'étude ATHENA de phase 3 a montré l'efficacité de cette molécule en traitement de maintenance en première ligne. 
Des études récentes montrent une certaine efficacité pour le traitement des cancers avancés du pancréas.

TALZENNA™ (TALAZOPARIB)

TALZENNA™ 

C'est un nouvel inhibiteur des enzymes PARP, PARP1 et PARP2 impliquées dans les voies de signalisation de réponse aux lésions de l’ADN cellulaire, comme la
réparation de l’ADN, la transcription génétique et la mort cellulaire. Ce médicament est actif à très faible dose.

SES INDICATIONS DANS LE TRAITEMENT DE CERTAINS CANCERS DU SEIN

Il est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique HER2 négatif et présentant des mutations germinales BRCA1/2. Les patientes doivent avoir été précédemment traités par une anthracycline et/ou un taxane au stade (néo)adjuvant, localement avancé ou métastatique, sauf s’ils n’étaient pas éligibles à ce type de traitement
Les patients atteints d’un cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux (RH) doivent préalablement avoir reçu une hormonothérapie ou être considérés comme non-éligibles à une hormonothérapie.
La dose recommandée est de 1 mg de talazoparib une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.
La tolérance est acceptable, néanmoins ont peu observer des épisode de thrombopénie, d'anémie, de neutropénie, d'une diminution de l’appétit, des nausées/vomissements, de la diarrhée.

Veliparib

C'est un nouvel inhibiteur de la PARP en cours de développement, en Phase-III.
Dans une étude de Phase 2 de développement, donné 7 jours par mois, des résultats préliminaires chez des patientes porteuses de la mutation de BRCA 1 ou BRCA2 ont montré un taux de réponses objectives de 38 %.
Dans le cas de cancers du sein "triples négatifs", un taux de réponse très élevé de 52 % des cas contre 26 % pour la chimiothérapie traditionnelle a été observés dans l'étude I-SPY.

La famille des inhibiteurs des PARP

Les effets indésirables possibles ...

Les effets indésirables de cette classe de médicaments sont, en premier lieu la fatigue, les nausées et vomissement pour lesquels un traitement préventif sera préconisé.
La toxicité hématologique, anémie, neutropénie et thrombopénie qui est souvent précoce, principalement avec le niraparib.
La photosensibilité, principalement avec le rucaparib, fera l'objet d'une surveillance précise.
Les autre effets indésirables non hématologiques et non digestifs possibles sont une toxicité néphrologique qui impliquera une surveillance des fonctions rénales, une hypertension artérielle.
D'autres effets indésirables rares mais possibles sont pulmonaires, cutanés, de la fatigue, de l'insomnie et des vertiges.
De très rares cas de syndromes myélodysplasiques et de leucémies ont été observés sous inhibiteur de PARP sans que le lien de causalité ne soit formellement établi.
Pour diminuer le risque d'effet indésirables, il est préconisé de débuter le traitement dans les six à huit semaines après la fin de la dernière cure, lorsque les fonctions biologiques sont normalisées et de préférence en début de semaine.

Pour conclure....

Les cellules présentation une mutation BRCA1/2 sont extrêmement vulnérables à une inhibition de l’enzyme PARP ; cette découverte a conduit au développement d’inhibiteurs de PARP (PARPi) pour le traitement des cancers présentant une mutation des gènes BRCA1/2.

Les inhibiteurs de PARP sont actuellement homologués pour le traitement de certains cancers de l’ovaire et du sein et plus récemment pour certains types de cancers de la prostate ou du pancréas.

La résistance aux inhibiteurs de PARP se produit par trois mécanismes principaux : la résistance liée à la cible du médicament, la restauration de la recombinaison homologue et la restauration de la stabilité de la fourche de réplication. Les approches actuelles pour surmonter la résistance sont axées sur la combinaison de l’inhibition de PARP avec d’autres inhibiteurs de la réponse aux dommages à l’ADN, l’inhibition du point de contrôle immunitaire ou des thérapies ciblées. Cibler les vulnérabilités acquises des tumeurs résistantes aux inhibiteurs de PARP pourrait éliminer sélectivement les cellules cancéreuses résistantes aux traitements par les inhibiteurs de première génération.

La recherche actuelle étudie le développement de l’instabilité génomique dans les cancers déficients en réparation de l’ADN en inhibant l’activité de la polymérase POLθ sujette aux erreurs. Ceci pourrait constituer une stratégie pour cibler cette vulnérabilité connue des cellules tumorales.

Mise à jour

10 mars 2023