Anticorps monoclonaux

Une vision moderne de la sérothérapie...

LES EFFETS BIOLOGIQUES DES ANTICORPS (IMMUNOGLOBULINES)

Les anticorps ce sont des protéines...
Elles permettent de neutraliser les antigènes tels que les bactéries, les virus, les toxiques et certaines cellules cancéreuses.
Les immunoglobuline de type "G" (IgG) permettent une neutralisation es antigènes systémique (dans tout le corps) alors que les IgA agissent au niveau des muqueuses, comme la muqueuse digestive. Cette neutralisation permet de bloquer les fonctions biologiques de l’antigène puis de faciliter son élimination par des mécanismes effecteurs (macrophages, T cytotoxiques, ...).

L'opsonisation
C'est un processus biochimique par lequel une molécule (alors qualifiée d'opsonine) recouvre la membrane d'une cellule cible (une bactérie ou une cellule du corps infectée par un agent pathogène) pour favoriser sa phagocytose par une cellule dotée de récepteurs pour les opsonines. 
Suite à la formation du complexe immun, le fragment Fc des anticorps est reconnu par des récepteurs spécifiques de la région Fc et présents sur les cellules phagocytaires.

LE SYSTEME DU COMPLEMENT

C'est un système complexe...
Il est composé d’une trentaine de protéines solubles ou membranaires qui vont réagir en cascade les unes avec les autres. Il agit au travers d'une cascade d’activation pour former, au final le complexe d’attaque membranaire (CAM) qui permettra au complément d’avoir une action cytolytique sur la cellule cible.
Ces protéines s’organisent en 3 voies d’activation :classique, des lectines et  alterne ayant pour rôle :

• La défense contre des agents infectieux
• Le maintien en solution et l’élimination des complexes immuns
• L’élimination des cellules apoptotiques
• La modulation du système immunitaire adaptatif
• L’inflammation

Une dysfonction du système du complément peut entraîner des maladies liées à l’altération d’un de ces rôles. 

Ce système fait partie de l'immunité innée...
C'est-à-dire qu'il n'implique pas de reconnaissance spécifique d'une cible. Le système du complément fait partie des mécanismes de défense contre les infections parmi les plus anciens dans l'évolution. Il intervient dans la destruction des agents infectieux mais également dans le contrôle des réponses inflammatoires ainsi que dans la régulation des réponses immunes spécifiques.
L’anticorps doit d’abord se fixer sur l’antigène pour découvrir une partie de son fragment Fc, afin de permettre la fixation de la molécule C1q du complément qui activera la voie classique pour détruire les agents du « non soi ».

LA CYTOTOXICITE

Une définition...
Selon la définition du Dictionnaire médical de l'Académie de Médecine, il s'agit d'un phénomène caractérisé par la mort d’une cellule appelée cellule-cible sous l’effet d’une agression extérieure.
La cytotoxicité peut être déclenchée par l’action du complément ou de substances formant des pores dans les membranes (saponine, détergents). Il s’agit alors d’une mort par nécrose. La cytotoxicité peut être mise en jeu par l’action de cellules cytotoxiques

La cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC)
Dans ce cas, l’anticorps se fixe sur l’antigène opsonisé. Via le Fc de l’anticorps, il se crée une interaction avec le FcRIII des cellules effectrices telles que les polynucléaires neutrophiles, les cellules NK, les macrophages. Cette interaction provoque la libération de granzymes (sérine-protéases inductrice d’apoptose), de perforines (formant des « trous » dans la membrane de la cellule cible) et ainsi la lyse de la cellule.

L’activation des mastocytes, éosinophiles, basophiles par les IgE
Quand une cellule est la cible des anticorps, après développement de la réaction humorale, cette cellule peut être lysée, suite à l’activation, soit du complément, soit par intervention d’effecteurs cellulaires : les cellules K. Ces cellules K forment un ensemble de cellules caractérisées par une cellule avec récepteur membranaire au Fc des Ig.
Les IgE présentent la propriété d’être reconnue par les récepteurs de haute affinité (FcRI) présents sur les mastocytes et les basophiles.
La fixation de l’antigène sur l’IgE provoque très rapidement une dégranulation des cellules effectrices libérant des médiateurs préformés, néoformés. Parmi ces médiateurs on retrouve ceux de l’inflammation tels que la lysoPAF, MBP, ECP et l’histamine qui participe à la formation d’œdème, de prurit et d’inflammation.

Les anticorps ou immunoglobulines

ANTICORPS "NATURELS" = IMMUNOGLOBULINE  (Ig)

Une immunoglobulines (Ig) et un d’anticorps, désigne la même chose, les seconds n’étant que l’appellation fonctionnelle des premières lorsqu’une spécificité de reconnaissance d’un antigène bien défini leur est attribuée.
Les immunoglobulines sont des glycoprotéines qui ont la particularité d’être produites en réponse à la présence d'un antigène (Ag) ou anticorps. Elles sont sécrétées par les plasmocytes lors de la réponse immunitaire adaptative humorale. Les anticorps sont capables de se lier spécifiquement à un antigène, formant alors ce qu’on appelle un complexe immun.
Les anticorps humains sont subdivisés en 5 classes d’immunoglobulines (Ig), IgA, IgG, IgM, IgD, et IgE. 
Parmi ces 5 classes, les IgG sont les immunoglobuline les plus utilisées dans les traitements contre le cancer. La classe des IgG se décompose en 4 sous-classes :(gG1 à IgG4) de structures légèrement variables. 
Quelque soit la classe ou sous-classe, l’ensemble des Ig partage ne structure commune en Y. Chaque anticorps est formé de quatre chaînes polypeptidiques identiques deux à deux : deux chaînes légères (kappa ou lambda) et deux chaînes lourdes (alpha, gamma, mu, delta, epsilon) dont la nature définit la classe d'Ig.
Chacune des chaînes légères est reliée à une des chaînes lourdes par des ponts disulfures et des liaisons non covalentes. De multiples ponts disulfures relient les deux chaînes lourdes entres elles.

LEURS PROPRIÉTÉS

Les anticorps ont deux propriétés. Ils se lient sélectivement à un antigène donné et participent à une ou plusieurs fonctions effectrices telles que l’activation du complément, l’opsonisation.
Le système immunitaire produit des anticorps dirigés contre les bactéries et les virus. Les anticorps, ou immunoglobulines ont comme fonction d'attaquer, en s'attachant à elles, certaines substances chimiques, les antigènes reconnues comme n'appartenant pas aux tissus normaux de l’individu.
De ce fait, les anticorps ont un rôle déterminant dans la lutte contre les infections et les cancers.

La mise au point des anticorps monoclonaux

LES PIONNIERS

Dès les années 1970, on savait que les cellules myélomateuses, qui sont des lymphocytes B malins, étaient capables de produire des anticorps monoclonaux, caractéristiques du myélome multiple.
En 1975, à partir de cette base théorique, la technique de fabrication par hybridation a été mise au point par Niels K Jerne (1911 - 1994), Georges J.F. Köhler (1946 - 1995)* et César  Milstein (1927 - 2002)* ce qui leur a valu, en 1984, le Prix Nobel de Médecine et de Physiologie.

LA TECHNIQUE DE L'HYBRIDOME

Première étape
On injecte a une souris un antigène précis ce qui va entraîner, chez l'animal, la production d'un anticorps spécifique par ses propres lymphocytes "B". Ensuite, on prélève la rate de l'animal afin d'isoler ces lymphocytes B.

Seconde étape, l'hybridation
Pour palier au fait que les lymphocytes B ainsi produits meurent en culture, on fusionne les membranes cellulaires des lymphocytes B et des cellules myélomateuses soit par une méthode chimique, en présence de PEG (poly-éthylène glycol) soit par une méthode physique utilisant électroporation.
On obtient alors une cellule hybride ou, hybridome, qui pousse bien en culture et qui est alors capable de synthétiser des anticorps. Cette cellule rendue immortelle, est dite "immortalisée".

Troisième étape, la sélection
Lors de la fusion entre les lymphocytes B (LB) et les cellules myélomateuses, on peut obtenir des fusions non souhaitées de type LB/LB ou myélome/myélome voire pas de fusion du tout. C'est pourquoi des moyens de sélection des hybridomes ont été développés.
La sélection se réalise sur milieu qui contient de l'hypoxanthine et de la thymidine nécessaires à la synthèse d'ADN par la voie exogène des purines et des pyrimidines ainsi que de l'aminoptérine (milieu HAT) qui va inhiber la voie endogène de synthèse des bases puriques et/ou pyrimidiques.
Les cellules cultivées dans le milieu HAT ne peuvent utiliser que sur la voie exogène afin de synthétiser les purines/pyrimidines nécessaire à la synthèse de l'ADN.
Les cellules myélomateuses sont choisies ont un gène non fonctionnel. Il s'agit du gène codant pour une enzyme intervenant dans la synthèse des nucléotides, l'hypoxanthine - guanine - phosphoribosyl - transférase ( HGPRT ). Elles sont donc incapables de survivre dans le milieu HAT. Dans ce milieu sélectif, seules les cellules hybrides : lymphocytes (HGPRT+) / cellules myélomateuses (HGPRT-) survivent, grâce à l'hypoxanthine et à la thymidine fournies par le milieu HAT.

Quatrième étape
Les hybridomes ainsi sélectionnés sont déposés dans des puits par dilution afin d'avoir, statistiquement, un seul hybridome par puits.
Au bout d'une dizaine de jours, on recherche dans chaque puits la présence d'anticorps dirigés contre l'antigène utilisé pour immuniser la souris. On repique les cellules productrices. On isole ainsi les hybridomes d'intérêt, c'est-à-dire ceux produisant l'anticorps désiré qui sont sont sélectionnés par un criblage utilisant la technique ELISA.
Cette technique permet de fabriquer des lignées cellulaires à très longue durée de vie capables de produire des anticorps dont la spécificité peut être choisie.

* KÖHLER, G., MILSTEIN, C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. Nature 256, 495–497 (1975). https://doi.org/10.1038/256495a0

La structure des anticorps monoclonaux

LES ANTICORPS MONOCLONAUX

Ce sont des anticorps artificiels qui peuvent être produits en quantité dans les laboratoires. Les prérequis pour qu’un traitement par un anticorps monoclonal soit efficace, sont que l'antigène soit :

• Exprimé sur toutes les cellules tumorales mais qu’il ne soit pas exprimé sur des cellules non tumorales critiques,
• Exprimé mais aussi que son expression lors de la maladie, soit quantitativement, importante : il doit être surexprimé
• Non-muté et qu'il ne soit pas un antigène variant
• Nécessaire à la survie de la cellule tumorale ou pour une fonction biologique essentielle de cette cellule,
• Ni secrété, ni relargué
   

DES MÉDICAMENTS DEVENUS ESSENTIELS DANS LE TRAITEMENT DU CANCER ET DES MALADIES AUTO-IMMUNES...

Par analogie au traitement des maladies infectieuses, les anticorps monoclonaux représentent une forme de sérothérapie visant à neutraliser certains antigènes de la tumeur et de détruire la cellule ainsi visée.
Pour l'évaluation de l'efficacité de ces traitements, il y a quatre critères de jugement :

• Une diminution des cibles tumorales initiales sans apparition de nouvelles lésions
• Une maladie qui demeure stable de façon durable puis une décroissance lente et progressive de la masse tumorale globale
• Une réponse après une phase initiale d’augmentation des lésions tumorales, en raison de la prolifération des cellules immunocompétentes
• Une réponse en présence de nouvelles lésions

La production des anticorps monoclonaux

LES PREMIERS ANTICORPS MONOCLONAUX MURINS

Tous les acides aminés de l'anticorps sont murins. Ces anticorps sont utilisables pour des durées de traitement courtes comme, par exemple, pour le traitement du rejet aigu de greffe d'organe avec l'OKT3 (Orthoclone™). Au-delà, l'organisme développe des anticorps anti-souris, HAMA (Human Anti-Mouse Antibodies) , qui neutralisent l'effet du médicament.

PAR LA SUITE...

Les anticorps chimèriques
Ceux-ci sont constitués d’une partie murine variable (V) et d’une partie humaine constante (C). La fréquence d’induction d’une réponse anti-anticorps HAMA est considérablement diminuée, ce qui a permis d’administrer ces médicaments de manière répétée.

Les anticorps humanisés
Dans les anticorps humanisés, toutes les séquences d’acides aminés provenant de la souris sont remplacées par des séquences humaines, à l’exception des CDR (Complementary Determing Regions) responsables de la formation de l’antigène pour obtenir une réduction significative de l’immunogénicité encore associée aux anticorps chimériques.
Ces anticorps monoclonaux induisent des réactions à anticorps humains anti-humains (HAHA), dont l’incidence est relativement faible par rapport à celle constatée avec les anticorps chimériques

LES ANTICORPS ENTIÈREMENT HUMAINS
Ils ont été développés au cours des dernières années, afin de diminuer encore plus l’immunogénicité des anticorps monoclonaux.

L'hybridome pour obtenir ces anticorps...
L’hybridation de lymphocytes humains avec des cellules de myélome d’autres espèces (souris ou rat) ou avec des cellules de myélome humain est techniquement possible, mais des problèmes majeurs sont alors rencontrés car les hybridomes obtenus ne sont pas stables, notamment lorsqu’il s’agit d’hybrides [homme x souris/rat]. L’obtention d’anticorps monoclonaux humains par cette technologie est peu performante.

Les techniques utilisées actuellement
La plus grande partie des anticorps humains est maintenant produite in vitro par la méthode Phage-Display ou par l’intermédiaire de souris transgéniques produisant des anticorps entièrement humains.
Cette dernière approche consiste à remplacer les loci, ou une partie d’entre eux, des gènes d’immunoglobulines de souris par une partie des loci humains équivalents. Dans cette méthode on introduit, à l’aide d’un chromosome artificiel de levure YAC (Yeast Artificial Chromosome) , un fragment d’origine humaine de 300 kb correspondant aux loci des segments Vk, Jk, Ck et VH, DH, JH, CH, permettant ainsi le transfert de la quasi-totalité du locus Ig humain.
Deux types de souris transgéniques permettant par croisement d’obtenir des souris productrices d’anticorps humains fonctionnels ont été créés. Les souris obtenues par croisement produisent des anticorps humains de type IgM, puis IgG lors des réponses secondaires.

Comprendre leur nom très compliqué....

Quelques cibles...

HER2

• Herceptin™ (trastuzumab) et le Perjecta™ (pertuzumab)...
  • Cancer du sein et de l'estomac en association à la chimiothérapie

 EGFR récepteur du facteur épidermique de croissance

• Erbitux™ (cetuximab), panitumumab (Vectibis™)
  • Cancers du côlon et des voies aérodigestives supérieures

CD52 à la surface des lymphocytes

• MabCampath™ (alemtuzumab)
  • LLC, lymphomes T, immunosuppresseur (sclérose en plaques)

VEGF récepteur du facteur de croissance vasculaire

• Avastin™ (bevacizumab), aflibercept (Zaltrap™ ) 
  • Cancers colorectaux, pulmonaires, ovariens ou rénaux

Les anti-CD20

RITUXIMAB (RITUXAN/MABTHERA™ & BIOSIMILAIRES)

Le CD20 (CD = Cluster of Differenciation)
C'est une protéine transmembranaire non glycosylée présente à la surface des lymphocytes B matures et de leurs précurseurs. Sa fonction précise est mal connue, mais elle pourrait être impliquée dans la signalisation, ce que suggère la présence d’un domaine intracellulaire riche en séquences de phosphorylation, et qui peut s’associer avec des kinases de la famille Src.

Le principe de l'anticorps monoclonal ciblant le CD20
C'est un anticorps monoclonal qui reconnaît sélectivement le CD20+. C'est un anticorps monoclonal hybride, d’où le suffixe ximab. Cette immunoglobuline contient 80 % de la structure d'origine humaine, notamment le fragment Fc, et une minorité d'origine murine (de souris), à savoir le site de liaison à l'antigène. 
Comme le CD20+ est principalement exprimé par les lymphocytes malins B des lymphomes non-hodgkiniens, une fois reconnus par le rituximab, ils sont détruits

Ses indications thérapeutiques officielles en oncologie

• Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) folliculaires : en association à une chimiothérapie pour le traitement des stades III-IV en première ligne, en monothérapie pour le traitement des stades III-IV en cas de chimiorésistance, ou à partir de la deuxième rechute après chimiothérapie et en traitement d'entretien de première ligne
• Les lymphomes non hodgkiniens agressifs diffus à grandes cellules B, CD20+ : en association à une chimiothérapie de type CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisolone)
• La leucémie lymphoïde chronique (LLC) : en association à une chimiothérapie pour le traitement des patients non précédemment traités et en rechute ou réfractaires

Son administration …
Elle se fait par voie veineuse en perfusion à la dose, en général, de 375 mg/m² toutes les une à huit semaines. Un cycle de traitement comporte 4 à 8 injections avec un intervalle d'une semaine.

Les effets secondaires possibles
La toxicité du rituximab est faible, cependant une prémédication par des médicaments  antiallergiques et antipyrétiques est nécessaire pour éviter certains effets secondaires. Les premières injections peuvent s’accompagner de fièvre mais aussi parfois de nausées, de la fatigue ou de maux de tête.
Des effets secondaires, plus sérieux, de type allergique sont rares mais justifient une perfusion particulièrement lente (6 à 8 heures), au début et une surveillance lors des premières injections. Ceci peut justifier une hospitalisation de jour. Les autres injections durent 3 heures et peuvent être réalisées en ambulatoire, mais vous ne pourrez pas conduire après le traitement. Plus rarement, ont été observés : une réactivation d'une hépatite B, une toxicité rénale et exceptionnellement, une leuco-encéphalopathies multifocale progressive (LEMP) qui est une maladie très rare démyélinisante progressive du système nerveux central et est causée par l'activation du virus JC, un polyomavirus qui réside sous forme latente chez près de 80 % des adultes en bonne santé. La LEMP n'est observée rarement que chez les patients immunodéprimés.

OFATUMUMAB (ARZERRA™ )

C’est un anticorps monoclonal humain qui, lui aussi, reconnaît le CD20+.
Il est homologué pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) chez les patients réfractaires à la fludarabine et à l'alemtuzumab.
La dose recommandée est de 300 mg pour la première perfusion et de 2000 mg pour toutes les perfusions suivantes.
Il s'administre à raison d'une perfusion par semaine pendant 8 semaines consécutives, suivies 4 à 5 semaines plus tard, d'une perfusion par mois pendant 4 mois consécutifs (c'est-à-dire toutes les 4 semaines. La tolérance est voisine de celle du rituximab.

Les anticorps monoclonaux couplés à une toxine (ADC)

Structure

Ils sont également connus sous le nom d'immunotoxines, sont une classe de biopharmaceutiques utilisés pour le traitement de certains cancers. 
Il est composé de trois parties

• L’anticorps (le plus souvent une IgG1), qui a pour cible un récepteur exprimé sur la cellule tumorale 
• L’espaceur (le linker), qui permet de rattacher la molécule de chimiothérapie à l’anticorps et de contrôler sa distribution dans l’organisme (l’objectif étant de ne pas libérer la molécule cytotoxique prématurément afin de limiter la toxicité systémique)
• La molécule de chimiothérapie à action cytotoxique appelée (payload).

Mécanisme d'action

L'anticorps monoclonal est conçu pour cibler spécifiquement une protéine ou un antigène présent sur la surface des cellules cancéreuses. Cette spécificité permet de minimiser les effets secondaires sur les cellules normales.
La toxine couplée à l'anticorps est généralement une protéine toxique qui, une fois introduite dans la cellule cible, perturbe les processus cellulaires essentiels, conduisant à la mort cellulaire. Des exemples de toxines utilisées incluent la diphtérie, la ricine, ou des fragments de toxines bactériennes.
L'anticorps monoclonal se lie à l'antigène spécifique à la surface de la cellule cancéreuse. Après la liaison, le complexe anticorps-toxine est internalisé par la cellule cancéreuse par endocytose.
Une fois à l'intérieur de la cellule, la toxine est libérée et interfère avec les fonctions cellulaires essentielles, souvent en inhibant la synthèse des protéines ou en induisant l'apoptose (mort cellulaire programmée).

Le pour et le contre

L'avantage est la spécificité car les immunotoxines peuvent cibler spécifiquement les cellules cancéreuses, réduisant ainsi les dommages aux tissus sains. En combinant l'action ciblée des anticorps avec la puissance des toxines, ces agents peuvent être très efficaces contre les cellules cancéreuses.
Néanmoins, les patients peuvent développer des réponses immunitaires contre la toxine ou l'anticorps, limitant l'efficacité du traitement. Bien que ciblés, des effets secondaires peuvent survenir, notamment des réactions allergiques ou des toxicités hors cible

Les indications des immunotoxines homologuées

ADCETRIS™ BRENTUXIMAB VEDOTIN

C’est un anticorps dirigé contre le CD30 et couplé à l’auristatine, agent antinéoplasique synthétique trop toxique pour être utilisé directement. Il est approuvé pour le traitement plusieurs hémopathies malignes :

• Pour le lymphome hodgkinien (LH) CD30-positif de stade IV chez l'adulte non précédemment traité, en association avec la doxorubicine, la vinblastine et la dacarbazine (AVD), en cas d'un risque accru de récidive ou de progression après une greffe autologue de cellules souches (ASCT), enfin pour les formes récidivantes ou réfractaires après une ASCT, ou au moins deux traitements antérieurs quand l’ASCT ou une polychimiothérapie n’est pas une option de traitement.
• Lymphome anaplasique à grandes cellules systémique, chez les adultes non précédemment traités, en association avec le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone (CHP) ainsi que pour les formes récidivantes ou réfractaires.
• Lymphome T cutané CD30+ chez l’adulte après au moins un traitement systémique antérieur

KADCYLA™ T-DM1 TRASTUZUMAB-EMTANSINE

C'est un composé hybride comprenant un agent anti-microtubule, l'emtansine, conjugué à l’anticorps ado-trastuzumab (Herceptin™). L’idée est ainsi de cibler spécifiquement les cellules HER2 positives et leur délivrer un agent cytotoxique. Les indications homologuées sont pour le traitement  :

• Du cancer du sein précoce HER2 positif, en monothérapie, en traitement adjuvant précoce chez les patientes présentant une maladie résiduelle invasive, au niveau du sein et/ou des ganglions lymphatiques, après un traitement néoadjuvant à base de taxane et d’un traitement anti-HER2. Le traitement est institué pour une période totale de 14 cycles, sauf en cas de rechute de la maladie ou de survenue d’une toxicité non contrôlable.
• Du cancer du sein métastatique HER2 positif, ou localement avancé non résécable, ayant reçu au préalable du trastuzumab et un taxane, séparément ou en association. en  monothérapie Les patients doivent : avoir reçu un traitement antérieur pour la maladie localement avancée ou métastatique ou avoir présenté une progression de la maladie pendant un traitement adjuvant ou dans les six mois suivant sa fin. Le traitement et poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou survenue d’une toxicité non contrôlable.

La dose recommandée est de 3,6 mg/kg administrée en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines (cycle de 21 jours).

ENHERTU™ (TRASTUZUMAB DERUXTECAN)

C'est un anticorps monoclonal humanisé conjugué avec le déruxican, un inhibiteur de la topo-isomérase I. 
Les résultats de Phase-II chez des patientes réfractaires à l'Herceptin™ étaient très encourageants. Dans l'étude DESTINY-BREAST04, de Phase-III les investigateurs ont montré l'efficacité de cet anticorps pour le traitement des cancers du sein localement avancés et présentant une faible expression de la protéine HER2 en terme de survie sans progression (PFS) et de survie globale (OS).
Cet anticorps est homologué pour le traitement des cancers du sein HER2 positif non résécable ou métastatique ayant reçu préalablement au moins deux lignes de traitement anti-HER2.
La dose recommandée est de 5,4 mg/kg, administrée en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines (cycle de 21 jours) jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité.

TRODELVY™ (SACITUZUMAB GOVITECAN)

C'est un anticorps monoclonal associé à une molécule de chimiothérapie, inhibiteur de topoisomérase, le govitecan.
Il est homologué en monothérapie dans le traitement du cancer du sein triple négatif non résécable ou métastatique, ayant reçu préalablement 2 lignes de traitement systémiques ou plus, dont au moins l'une d'entre elles au stade avancé.

ZYNLONTA™ (LONCSTUXIMAB TESIRINE)

C'est anticorps monoclonal conjugué anticorps-médicament composé d'une IgG1 kappa humanisé conjugué au à la téserine, un agent alkylant cytotoxique dimère de pyrrolobenzodiazépine.
Il est indiqué en monothérapie dans le traitement du lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) ou du lymphome à cellules B de haut grade (HGBL), récidivant ou réfractaire après deux lignes de traitement systémique ou plus.
La dose recommandée est de 0,15 mg/kg tous les 21 jours pendant 2 cycles, suivie de 0,075 mg/kg tous les 21 jours pour les cycles suivants jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

BESPONSA™ (INOTUZUMAB OZOGAMICINE)

C'est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4) lié au N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide causant des ruptures des doubles brins d'ADN, induisant par la suite un arrêt du cycle cellulaire et une mort cellulaire apoptotique
Il est indiqué pour le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à précurseurs B, d'expression positive du CD22 en rechute ou réfractaire.
L'administration comprend des cycles de 3 à 4 semaines.

PADCEV™ (ENFORTUMAB VEDOTINE) 

C'est actuellement le seul ADC commercialisé dans le traitement du cancer urothélial. Il s’agit d’un anti-nectine 4, couplé à la MMAE. 
Depuis l’été 2022, un accès précoce est à nouveau possible en France pour les patients présentant un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique, ayant reçu précédemment une chimiothérapie à base de sels de platine et un inhibiteur du récepteur de mort programmée-1 (PD1) ou un inhibiteur du ligand du récepteur de mort programmée (PD-L1) [41]. Un examen de la peau du patient est indispensable avant toute injection d’enfortumab védotin.

Les anticorps conjugués homologués en 2024

MMAE, monomethyl auristatine E;
MMAF, monomethyl auristatine F;
PAB, p-aminobenzyl;
PBD, pyrrolobenzodiazepine

Un anticorps conjugué avec un radio-isotope

ZEVALIN™

L’ ₉₀ Y ibritumomab tiuxetan est anticorps monoclonal murin, momab , dirigé contre la protéine CD20+ et une partie de l’immunoglobuline G1 kappa exprimés par lymphocytes B et combiné à l’yttrium-90.
Il est indiqué chez les adultes comme traitement de consolidation après induction d’une rémission chez les patients atteints d’un lymphome folliculaire non traités antérieurement. 
Il est aussi homologué pour le traitement du lymphome non hodgkinie à cellules B CD20+, de type folliculaire, en rechute ou réfractaire après traitement par le rituximab.

Les anticorps bispécifiques

LE PRINCIPE

Les anticorps bispécifiques sont une nouvelle génération d'anticorps conçus pour reconnaître deux cibles distinctes simultanément. Les anticorps bispécifiques ont deux sites de liaison différents. Ils sont créés en combinant les fragments de deux anticorps monoclonaux différents par ingénierie génétique ou par fusion de fragments d'anticorps.
Par exemple, les anticorps bispécifiques engageant les cellules T (BiTEs), peuvent se lier à une cellule tumorale et à une cellule de l'immunité " T", rapprochant les deux et favorisant l'élimination des cellules tumorales.
Certains anticorps bispécifiques peuvent se lier à deux antigènes différents sur la même cellule tumorale, améliorant ainsi la spécificité et l'efficacité du traitement.
Ces anticorps bispécifiques réunissent en une seule molécule un ciblage tumoral précis et immunitaire permettant ainsi la lyse de la cellule tumorale et l’induction d’une réponse immunitaire. Ils permettent de rediriger les cellules immunitaires vers les tumeurs. Il s'agit d'anticorps monoclonaux qui présentent une double spécificité :

• Antitumorale
• Cellulaire effectrice par l'intermédiaire des lymphocytes CD3+ ou les cellules "tueuses", NK. 

Trois constructions sont à la base anticorps homologués à ce jour :

Anticorps bispécifiques homologués en 2024

Les limites d'utilisation.

GROSSESSE & ALLAITEMENT

Les études réalisées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité conduisant à des malformations fœtales justifiant de contre-indiquer les anticorps monoclonaux au cours de la grossesse et chez les femmes en âge de procréer. De ce fait, une méthode de contraception efficace devra être proposée pendant le traitement et les mois qui suivent son arrêt.
Cependant, en cas de nécessité absolue, un traitement pourra être initié après évaluation des bénéfices attendus pour la mère et des risques éventuels pour le fœtus.

CHEZ L'HOMME

Si le traitement est prescrit à un homme, une congélation du sperme pourra être proposée avant son instauration. Le cas échéant, une contraception efficace devra être envisagée.

LES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Elles sont rares et peu nombreuses.
Cependant, il convient de ne pas associer de molécules anti-angiogéniques entre elles. Dans ce cas, chez certains patients. une hypertension (avec poussées hypertensives), une atteinte rénale associée à une hyper-créatininémie ainsi que des symptômes neurologiques ont été observés .

Mise à jour.

2 juillet 2024