En thérapies ciblées
Les nouveautés pour les cancers HER2+
L'HERCEPTIN™ SOUS-CUTANÉE (SC)
Une amélioration de la préparation pharmaceutique...
Elle a permis une nouvelle voie d’administration, la voie sous-cutanée (SC).
Cette nouvelle formulation en flacon contenant 600 mg de trastuzumab dans 5 ml de solution est prête à l'emploi.
Elle a été homologuée pour les mêmes indications que la forme IV pour les cancers du sein HER2 positifs..
Cette nouvelle voie est accompagnée d’un temps d'injection réduit de 2 à 5 min, ainsi que d’une dose fixe et d’une préparation d’un volume fixe.
En pratique...
La dose recommandée est de 600 mg, quel que soit le poids corporel du patient. Aucune dose de charge n'est requise.
Cette dose doit être administrée par voie SC en 2 à 5 minutes, toutes les trois semaines.
Le site d'injection doit être alterné entre la cuisse gauche et la cuisse droite.
EN TRAITEMENT NÉO-ADJUVANT...
La surexpression de HER2 ( HER2/neu ou erbB2) est un facteur d’agressivité dans les cancers du sein. De 15 à 30 % des cancers du sein surexpriment cette protéine.
L’intérêt d’une utilisation en traitement néo adjuvant a été confirmé par un essai portant sur des patientes opérables, HER2 +++.
L’association chimiothérapie + Herceptin™ donne un taux de réponses complètes de 67 % contre 25 % pour une chimiothérapie seule.
Dans ce schéma, le traitement par Herceptin™ devra être poursuivi, après la chirurgie, pendant un an.
LE PERTUZUMAB (PERJETA™/OMNITARG™)
C'est un anticorps monoclonal humanisé qui cible le récepteur HER2. Son mode d'action est spécifique car il empêche la dimérisation de l'HER2 avec l'HER3.
Il est indiqué, en association au trastuzumab et au docétaxel, dans le traitement du cancer du sein métastatique ou localement récidivant non résécable HER2 positif, n’ayant pas reçu au préalable de traitement anti-HER2 ou de chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
Les anti-HER2 conjugués à une toxine
KADCYLA™ TRASTUZUMAB-EMTANSINE (T-DM1)
C'est un composé hybride comprenant un agent anti-microtubule, l'emtansine, conjugué à l’anticorps ado-trastuzumab (Herceptin™). Le principe est de cibler spécifiquement les cellules HER2 positives et leur délivrer un agent cytotoxique.
Sur 107 patientes évaluées, 39 % ont présenté une réponse objective et 27 % ont présenté une réponse objective confirmée après 4 semaines. La recherche clinique a confirmé ces résultats en termes de survie sans progression et de survie globale.
Ce médicament est relativement bien toléré et les principaux effets secondaires sont, une thrombopénie, de la fatigue et une hypokaliémie (potassium bas dans le sang).
Ce médicament est homologué pour le traitement du cancer du sein métastatique, HER2-positif chez des femmes ayant reçu précédemment un traitement par Herceptin™ (trastuzumab) et une chimiothérapie par taxane.
ENHERTU™ (TRASTUZUMAB DERUXTECAN)
C'est un anticorps monoclonal humanisé conjugué avec un inhibiteur de la topo-isomérase I, le déruxican.
Les résultats de Phase-II chez des patientes réfractaires à l'Herceptin™ sont très encourageants.
De plus, dans l'étude DESTINY-BREAST04, les chercheurs ont montré l'efficacité de cette molécule pour le traitement des cancers du sein localement avancés et présentant une faible expression de la protéine HER2 en terme de survie sans progression (PFS) et de survie globale (OS).
Cet anticorps est homologué pour le traitement des cancers du sein HER2 positif non résécable ou métastatique ayant reçu préalablement au moins deux lignes de traitement anti-HER2
La dose recommandée est de 5,4 mg/kg, administrée en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines (cycle de 21 jours) jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.
TRODELVY™ (SACITUZUMAB GOVITECAN)
C'est un anticorps monoclonal associé à une molécule de chimiothérapie, inhibiteur de topo-isomérase, le govitecan.
Il est homologué en monothérapie dans le traitement du cancer du sein triple négatif non résécable ou métastatique, ayant reçu préalablement 2 lignes de traitement systémiques ou plus, dont au moins l'une d'entre elles au stade avancé.
Les nouveaux anti-HER2 oraux
Cette petite molécule inhibitrice irréversible de l'enzyme tyrosine kinase. Elle inhibe les facteurs de croissance tumorale HER1, HER2 et HER3.
Il est homologué pour le traitement adjuvant prolongé du cancer du sein à un stade précoce à récepteurs hormonaux positifs caractérisé par une surexpression/amplification de HER2 et ayant terminé le traitement adjuvant à base de trastuzumab (Herceptin™) depuis moins d’un an.
La posologie est de 240 mg (six comprimés de 40 mg), une fois par jour, pendant un an sans interruption.
La dose peut être modulée en cas de diarrhée et problèmes hépatiques.
C'est une nouvelle molécule inhibitrice de l'enzyme tyrosine kinase qui très spécifique du récepteur HER2. Il s'est révélé efficace dans les formes avancées de la maladie, y compris en cas de métastases.
Ce médicament est indiqué, en association avec le trastuzumab (Herceptin™) et la capécitabine (Xeloda™), pour le traitement du cancer du sein HER2 positif localement avancé ou métastatique ayant reçu précédemment au moins 2 traitements anti-HER2.
La dose recommandée est de 300 mg de tucatinib (deux comprimés de 150 mg) à prendre en continu, matin et soir deux fois par jour, en association avec le trastuzumab tous les 21 jours et la capécitabine, a la dose de 1 000 mg/m² par voie orale deux fois par jour à J1 à J14 tous les 21 jours.
Le traitement doit être poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable.
Inhibiteurs des kinases du cycle cellulaire
L E RATIONNEL
La cycline D1 est souvent surexprimée dans le cancers du sein de type luminal et exprimant les récepteurs œstrogènes. cela entraîne une activation des protéines CDK4 et CDK6.
Cette nouvelle molécule est un inhibiteur de la kinase 4/6 dépendant des cyclines.
Ce médicament est homologué pour le traitement du cancer du sein au stade localement avancé ou métastatique, avec récepteurs hormonaux (RH) positifs et récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 (human epidermal growth factor receptor 2 [HER2]) négatifs (RH+/HER2-) en association avec un inhibiteur de l’aromatase ou avec le fulvestrant comme traitement initial à base d’hormonothérapie, ou chez les femmes traitées antérieurement par hormonothérapie. Chez les femmes en pré/péri-ménopause, l’hormonothérapie doit être associée à un agoniste de l’hormone de libération de la lutéinostimuline (luteinising hormone releasing - LH-RH).
La posologie est de 600 mg (3 comprimés de 200 mg) une fois par jour pendant 21 jours consécutifs suivis d’une interruption du traitement pendant 7 jours.
Les principaux effets secondaires possibles sont des infections, une neutropénie, des céphalées, des nausées, de la fatigue, des diarrhées, des cas d’alopécie et de rashs. La diminution du taux de globules blancs, une atteinte hépatique et des anomalies du rythme cardiaque expliquent les bilans complémentaires qui vous seront demandés.
Cette nouvelle molécule est aussi un inhibiteur de la kinase 4/6 dépendant des cyclines.
L'abemaciclib en association à une hormonothérapie s'est montré actif sur une population de malades présentant une maladie métastatique (essai MONARCH).
Il est indiqué pour le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, avec récepteurs hormonaux (RH) positifs et récepteurs HER2 négatifs, en association avec un inhibiteur de l’aromatase ou avec le fulvestrant comme hormonothérapie en première intention, ou chez les femmes ayant été traitées antérieurement par hormonothérapie.
Chez les femmes en pré/péri ménopause, l'hormonothérapie doit être associée à un agoniste de l'hormone de la LH-RH.
La dose recommandée est de 150 mg deux fois par jour lorsqu’il est administré en association avec une hormonothérapie.
Les effets indésirables possibles les plus fréquents sont des nausées ou des vomissements, de la diarrhée, une atteinte hématologique (neutropénie, leucopénie, anémie, thrombocytopénie).
Les inhibiteurs de l'angiogenèse
QUELQUES NOTIONS DE BASE
On désigne ces médicaments sous le nom d'inhibiteurs de l' angiogenèse ou médicaments antiangiogéniques.
Ils n’agissent pas directement sur les cellules tumorales mais sur une population cellulaire normale : les cellules endothéliales, cellules constitutives des vaisseaux sanguins. Ils n’éradiquent pas la tumeur mais contrôlent sa croissance. Ceci explique, pourquoi ils doivent être utilisés en association avec un médicament cytotoxique (chimiothérapie classique) ou en relais pour stabiliser une maladie résiduelle minimale.
LE FACTEUR DE CROISSANCE VASCULAIRE ENDOTHÉLIAL (VEGF)
La croissance des tumeurs dépend de leur capacité de stimuler la création de nouveaux vaisseaux ou angiogenèse. Les récepteurs du facteur de croissance vasculaire endothélial VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor) sont des acteurs très importants pour l’angiogenèse et constituent une cible très intéressante pour le traitement des tumeurs solides. De plus, dans un grand nombre de tumeurs, ils sont surexprimés. Les recherches fondamentales sur ce récepteur et ses voies de transduction intracellulaires ont donné naissance à deux types de médicaments :
- Les anticorps monoclonaux bloquent le domaine extracellulaire du récepteur. On pourrait par analogie dire qu’ils bouchent le trou de serrure. Il s’agit du bévacizumab (Avastin™)
- Les inhibiteurs des tyrosines kinases associées au récepteur du VEGF. Cette inhibition entraîne le blocage des voies de la transduction intracellulaire à partir de EGFR-1/flt-1 et le VEGFR- 2/KDR/flk1 qui inhibe les plus puissants facteurs angiogéniques connus, à ce jour.
QUELQUES EXEMPLES...
C'est un inhibiteur de tyrosine kinase sélectif, à longue demi-vie, actif à une dose orale quotidienne.
Il bloque les 3 récepteurs du VEGF, VEGFR 1, 2 et 3 qui jouent un rôle-clé dans la néo-angiogenèse tumorale, via la prolifération et la migration des cellules endothéliales.
Il est actuellement homologué pour le traitement de certains cancers du rein.
Ce médicament est en développement pour le traitement des cancers du seins triple-négatifs ; cancers qui n’exprime aucun des marqueurs biologiques cellulaires classiques recherchés au moment du diagnostic : récepteur des estrogènes, récepteur de la progestérone, récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), en particulier HER2.
Les molécules bloquant le PARP1
LES INHIBITEURS DE PARP ET LA LÉTALITÉ SYNTHÉTIQUE
Le principe : induire une apoptose
Les dommages affectant une branche d'ADN ( ssb ) spontanés ou induits, sont convertis en une atteinte affectant les deux branches d'ADN ( dsb ) lors du passage de la fourche de réplication lors de la division cellulaire.
Dans les cellules normales, non mutées, la recombinaison homologue, médiée par le gène BRCA , normalement prend en charge ce type de dommage. Dans ce cas, si on ajoute un inhibiteur du PARP1, inhibiteur du système de réparation BER (Base Excision Repair ), rien ne se passe. Il en va de même lorsque l'on laisse intacte la voie du BER.
En revanche, dans les cellules présentant une mutation BRCA1 ou BRCA2 , en présence d'un inhibiteur de PARP1, la recombinaison homologue est déficiente ce qui entraîne un arrêt du cycle cellulaire en G2/M conduisant à l'apoptose.
Son intérêt comme cible
Cibler la PARP, souvent surexprimée dans les cancers du sein triple-négatifs, est une stratégie intéressante, d’autant plus qu’un effet synergique avec les médicament à base de sels de platine ou la gemcitabine a été mis en évidence dans des modèles expérimentaux..
LES MOLÉCULES HOMOLOGUEES
Les premiers inhibiteurs ont été synthétisés dans les années 1980 comme médicaments chimio-sensibilisant. La première génération a été développée à partir du nicotinamide et de ses analogues (3AB). Ces produits se comportaient comme des inhibiteurs compétitifs. Les nouvelles molécules sont plus spécifiques.
Lynparza™ (olaparib)
Ce médicament est utilisable par voie orale déjà homologué pour le traitement de certains cancers de l'ovaire.
Chez des patients présentant un cancer avancé du sein triple négatif, en association avec le paclitaxel, en première ligne, un taux de réponse entre 33 et 40 % a été observé.
Une étude portant sur des femmes présentant un cancer du sein métastatique HER2-négatif et présentant une mutation germinale BRCA1 ou BRCA 2, ce traitement s'est traduit par une augmentation du temps sans progression de la maladie et de la survie.
A partir de ces résultats, il vient d'être homologué en monothérapie pour le traitement des cancers du sein localement avancés ou métastatiques présentant une mutation BRCA1/2, ne surexprimant pas HER2
C'est un inhibiteur sélectif des PARP-1 actif par voie orale. Il vient d'être homologué au États-Unis et en Europe pour le traitements des cancers du sein métastatique avec une mutation génétique du gène BRCA1/BRCA2 en monothérapie chez les patients qui ont déjà reçu un traitement par une anthracycline et/ou un taxane, en (néo)adjuvant ou pour un cancer localement avancé ou métastatique .
En France, il bénéficie d'une Autorisation Temporaire d'Utilisation (ATU).
Véliparib
Zejula™ (neraparib)
En cas de cancer triple négatif
Pour les stades localisés (II et III)
L’adjonction du carboplatine à la chimiothérapie, comprenant anthracyclines et taxanes (FEC), augmente la survie sans rechute à près de 80 % et l'ajout d'un inhibiteur de checkpoint immunologique (immunothérapie ciblée - pembrolizumab Keytruda™), permet, elle aussi, d'augmenter le taux de survie sans rechute
En première ligne métastatique Olaparib (LYNPARZA™)
En cas de mutations BRCA1 ou BRCA2 souvent associées aux formes triples négatives, les inhibiteurs de l’enzyme PARP1, impliquée dans la réparation des cassures simple brin de l’ADN, l’olaparib, inhibiteur oral de PARP1, permet une augmentation de la survie sans rechute.
Inhiber la PI3K..
La transmission du signal à l’intérieur des cellules fait appel à nombreuses molécules, agissant en cascade. Un des messagers est une enzyme, la Phosphatidyl Inositol 3 - Kinase (PI3K).
L'enzyme PI3K joue un rôle majeur dans le contrôle de la prolifération, de la survie cellulaire et est fréquemment dérégulée dans les cellules tumorales.
Plusieurs molécules ciblant la PI3K sont en développement clinique. Ils peuvent être classés comme inhibiteurs mixtes PI3K – mTOR, inhibiteurs du PI3K-pan ou inhibiteurs d’une isoforme spécifique.
C'est inhibiteur de la PI3K actif par voie orale. Il vient d'être homologué en association à l'hormonothérapie pour le traitement de seconde ligne des cancers du sein exprimant les récepteurs hormonaux (RE+) et n'exprimant pas le facteur de croissance HER2. Le traitement doit être précédé d'une évaluation par le test Therascreen PIK3CA RGQ PCR Kit pour détecter un mutation PIK3CA.
L’étude BELLE-2 a démontré l'intérêt de cette molécule en association avec le fulvestrant chez les patientes ayant progressé sous traitement par anti-aromatases. Le bénéfice se traduit en termes de survie sans progression. de l’association buparlisib + fulvestrant. Cependant, un taux d’arrêts plus fréquents dus aux effets indésirables réduisant la durée par buparlisib et pourrait obérer l’efficacité de l’association.
Mise à jour
24 janvier 2024