La recherche fondamentale

Des recherches sur la physiopathologie des tumeurs thyroïdiennes

L’origine des tumeurs de la thyroïde repose sur des mécanismes moléculaires très différents en fonction du type de tumeur.

DES MUTATIONS GÉNÉTIQUES

Les adénomes toxiques
Ce sont, en principe des tumeurs bénignes, cependant, ils sont fréquemment le lieu de mutations du récepteur de la TSH ( Thyroid Stimulating Hormone ) ou de la protéine GSa. Ces deux anomalies moléculaires expliquent l’hypersécrétion hormonale et la multiplication cellulaire.

Les cancers vésiculaires
Ils sont associés à des remaniements chromosomiques. Il s’agit, le plus souvent d’un gène de fusion entre le gène PAX8 et le facteur nucléaire de transcription PPARc1.

Les cancers papillaires
Ces cancers, quant à eux, sont associés dans plus de 70 % des cas à des mutations activant certaines voies de transduction intracellulaire des signaux de croissance.

LES ANOMALIES DE LA VOIE DE TRANSDUCTION DANS LES CELLULES DE LA THYROÏDE (THYRÉOCYTES)

La transduction
Les récepteurs membranaires des thyréocytes, liant des facteurs de croissance, sont activés par dimérisation après fixation du ligand et activent RAS. Le RAS est une protéine G monomérique. Elle recrute, à son tour, la sérine-thréonine kinase BRAF en induisant un changement conformationnel qui la rapproche de la membrane et active le domaine kinase. La voie des MAPK est ainsi activée, induit une prolifération cellulaire en réponse à des stimuli externes.

En cas de mutation
La ou les mutations affectent de façon privilégiée la voie des MAP ( Mitogen Activated Protein)  kinases. Cette voie de transduction est à l’origine d’une cascade de phosphorylation aboutissant à des signaux stimulant la division cellulaire en réponse à l’activation de récepteurs membranaires de type tyrosine kinase
L’activation de la voie MAPK peut alors résulter de la présence d’oncogènes, générés par mutations ou réarrangements géniques.
L’activité de cette voie devient constitutive et les cellules concernées deviennent capables de proliférer indéfinie.

UNE MUTATION PONCTUELLE DE BRAF (MUTATION V600E)

La BRAF est une sérine-thréonine kinase de la voie des MAPK contenant deux domaines régulateurs et un domaine kinase.
Un des domaines régulateurs lie le RAS, ce qui permet le recrutement de la protéine à la membrane et l’activation de la kinase. C’est l’événement génétique le plus fréquent dans les cancers papillaires sporadiques (40 % des cas).
Les réarrangements géniques aboutissent à la fusion du domaine tyrosine kinase de RET à la partie N-terminale d’une autre protéine. Privée d’une région régulatrice, la kinase est constitutivement active.

Les anomalies génétiques & le type de cancer

Mise à jour

Lundi 16 mars 2009