Tumeurs trophoblastiques

Des tumeurs du placenta

LE TROPHOBLASTE

Le trophoblaste comprend deux types de cellules différentes :

• Les cytotrophoblastes qui constituent la couche interne du trophoblaste, composée de cellules individuelles.
• Le syncytiotrophoblaste forme la couche externe du trophoblaste et est constitué par la fusion de cellules trophoblastiques qui permettent l'implantation de l'embryon dans l'utérus. Il possède le même caryotype que le fœtus et est un tissu endocrine sexué. 

Il limite l'œuf, devenu blastocyste* au 6^ème jour après la fécondation. Il est à l'origine de la sécrétion d'une hormone spécifique de la grossesse, l'hormone Gonadotrophine Chorionique (hCG).
Le trophoblaste peut être biopsié pour réaliser un test génétique pendant la grossesse.

LES TUMEURS TROPHOBLASTIQUES DURANT LA GROSSESSE

Ces tumeurs rares ont comme point de départ le placenta, c'est-à-dire les membranes qui entourent l’embryon pour le protéger et le nourrir et siègent dans l'utérus. Les maladies trophoblastiques regroupent plusieurs entités :

• Des maladies bénignes, comme les môles hydatiformes, qui peuvent être des môles complètes ou partielles
• Des maladies malignes, appelées tumeurs trophoblastiques gestationnelles, maladies très rares (environ 180 cas par an, en France) qui incluent :
  • Certaines môles invasives
  • Les choriocarcinomes
  • Les tumeurs trophoblastiques du site d’implantation
  • Les tumeurs trophoblastiques épithélioïdes.
     

 Ces entités ont en commun une hypersécrétion d'une hormone spécifique de la grossesse, secrétée par le trophoblaste, l'hCG. Du fait de leurs origines et leurs caractères morphologiques, leurs traitements diffèrent.

* Blastocyste : stade du développement de l'embryon caractérisé par la formation au centre de la morula (groupement de cellules embryonnaires en forme de morille - d'où son nom)) d'une cavité isolée du milieu extérieur : le blastocœle. Dans le développement embryonnaire, cette étape précède la gastrulation.
Les blastocystes sont composés d'une centaine de cellules ; ils ont la forme d'une sphère creuse au fond de laquelle se trouve le monticule du "bouton embryonnaire" dont sont dérivées les cellules souches embryonnaires.

Les môles hydatiformes

GENERALITES

Une môle est une grossesse anormale liée à une anomalie de la fécondation, la môle complète, diploïde et la môle partielle, triploïde sont d’origine paternelle.
Une môle hydatiforme n’est PAS une tumeur trophoblastique gestationnelle. C’est une tumeur bénigne, formée par la dégénérescence des villosités du placenta en villosités kystiques au début de la grossesse. Aucun embryon n'est visible et l'utérus est rempli de ces petites boules. Elles résultent en cas de mole hydatiforme :

• Complète : de la duplication du gène spermatique haploïde* avec absence ou inactivation du génome féminin dans 90 % des cas ou d'une fécondation d’un ovocyte vide par deux spermatozoïdes dans 10 % des cas.
• Incomplète d'une fécondation d’un ovocyte normal par deux spermatozoïdes haploïdes X ou Y.
   

 C’est une maladie est rare en France, un cas pour environ 3 000 accouchements soit 800 môles complètes par an et moins de 150 tumeurs trophoblastiques.

LES CAUSES

Elles sont mal connues. Elles semblent dues à des anomalies dans la fécondation de l’ovule par le spermatozoïde pour une raison indéterminée. Le placenta se développe alors de façon anormale.

LES TROIS TYPES DE MÔLES

La môle complète

Dans ce cas, il n’y a jamais d’embryon ou de fœtus identifiable. Le placenta forme des kystes multiples et prend un aspect en grappe de raisin.
La môle a une constitution chromosomique particulière. La mère donne uniquement le cytoplasme de son ovocyte et l’ADN mitochondrial, alors que le père apporte la totalité du noyau sous forme d’un spermatozoïde 23X qui se duplique (46XX) ou par un spermatozoïde diploïde ou encore par deux spermatozoïdes X et Y. De ce fait 80 % des môles sont homozygotes ( 46XX).
L'incidence est d'une môle pour 1000 grossesses.

La môle partielle ou triploïdie

Elle est l'origine d'environ 20 % des avortements spontanés.
Le jeu supplémentaire de chromosomes est d’origine paternelle dans 85% des cas (fécondation de l’ovocyte par deux spermatozoïdes ou par un seul mais diploïde). La triploïdie d’origine maternelle (15% des cas) est le résultat de la fécondation d’un ovocyte diploïde. Un embryon peut généralement commencer à se développer sans pouvoir survivre et le placenta évolue de façon anormale. L’arrêt du développement peut se faire dans les premières semaines de la grossesse sous forme d’un œuf clair ou beaucoup plus tardivement.
L'incidence est de trois môles partielles pour 1000 grossesses.

Les môles hydatiformes invasives et métastatiques

Une tumeur bénigne qui provient de l’envahissement du myomètre par une môle hydatiforme directement dans les tissus ou les vaisseaux.
Environ 15% des môles deviennent invasives et environ 15% des môles invasives sont métastatiques (poumons et/vagin.)

LES SIGNES CLINIQUES

Les signes habituels en cas de môle complète sont

• Des saignements vaginaux (métrorragies) avec anémie
• Un utérus plus gros que le terme théorique
• Une hypertension artérielle
• Une fausse-couche
   

 LA SURVEILLANCE APRÈS L'ÉVACUATION DE LA MÔLE

Pourquoi ?

Après l’évacuation de la môle, du tissu môlaire peut rester dans l'utérus et peut alors proliférer et s’étendre. 
Le risque de tumeur trophoblastique est de 8 à 15 % après une môle hydatiforme complète et de l’ordre de 1 à 6 % après une môle hydatiforme partielle. Ce risque justifie une surveillance par le dosage régulier d'un marqueur tumoral , l’hormone chorionique de grossesse (hCG) après l’évacuation de la môle.

Chez 9 femmes sur 10...

Le test se négative complètement et définitivement sans aucun problème ultérieur. Cependant, une fois le test négativé, une surveillance mensuelle doit être instituée.

Chez environ 1 femme sur 10

Le test montre que la môle ne disparaît pas de façon spontanée ou réapparaît. La maladie prend alors le nom de môle invasive ou de choriocarcinome.
Dans ce cas, une prise en charge spécialisée aboutit normalement à la guérison complète sans altération de la fertilité, au prix d’une chimiothérapie.

Pendant combien de temps ?

Ces dosages sont généralement réalisés pendant 6 à 12 mois.
Dans les môles complètes, la surveillance dure généralement 12 mois après négativation, tandis que dans les môles partielles cette surveillance dure 6 mois.

UNE NOUVELLE GROSSESSE...

Vous pouvez essayer de démarrer une grossesse, 6 mois après la négativation du test dans le cas d'une môle partielle et 12 mois en cas de môle complète.
Le risque de môle pour cette nouvelle grossesse est de moins de 1 %. De plus, il n’y a pas de risque augmenté d’enfant anormal chez les femmes ayant reçu une chimiothérapie.

* Le terme haploïde fait référence à une cellule ou à un organisme qui possède un seul jeu de chromosomes, soit la moitié du nombre total de chromosomes typique d'une espèce donnée. Dans les organismes qui se reproduisent sexuellement, comme les humains, les cellules haploïdes sont les gamètes (spermatozoïdes chez l'homme et ovules chez la femme).

Une nommenclature complexe

Môle hydatiforme

C'est un produit de conception sans fœtus (môle complète) ou avec un fœtus anormal et en voie de lyse (môle partielle) avec des villosités choriales* œdémateuses, pseudo-kystiques où manquent les vaisseaux sanguins.

Môle invasive

C'est une lésion localement invasive et rarement métastasante. Elle est caractérisée par l'invasion du myomètre et/ou du ligament large par des structures villositaires avec hyperplasie des éléments cyto-trophoblastiques et syncitiaux

Choriocarcinome gestationnel

C'est une tumeur maligne de l'épithélium trophoblastique.
Le muscle et les vaisseaux sanguins utérins sont envahis avec des zones d'hémorragie et de nécrose. Aucune villosité n'est observée.
Le matériel trophoblastique, en colonnes ou en plaques, envahit les tissus normaux et peut donner des métastases à distance.
Les sites métastatiques les plus fréquents sont les poumons, le cerveau, le foie, le bassin, le vagin, la rate, les intestins et le rein.

Tumeur du site d'implantation

C'est une tumeur rare, localisée au site placentaire et dont l'aspect est celui d'une forme exagérée d'endométrite syncytiale.
Les cellules trophoblastiques infiltrent le myomètre et les vaisseaux.
Le taux d'hCG sérique est relativement bas; en immunohistochimie, HPL est présent dans les cellules alors que HCG est positif seulement sur des cellules dispersées.
Le risque est surtout celui d'une évolution ou d'une récidive locale, mais des évolutions métastatiques ont été observées.

Tumeur épithélioïde trophoblastique (ETT) 

Un autre sous-type rare qui a tendance à se développer plusieurs années après une grossesse.
 

@ * Les villosités choriales font partie du trophoblaste, puis du placenta et permettent l'alimentation du fœtus, et les échanges entre ce dernier et la mère.

Les choriocarcinomes

SES CARACTERISTIQUES

C’est une tumeur germinale avec différenciation trophoblastique. Elle peut débuter à partir d'une môle hydatiforme ou à partir de tissus qui restent dans l’utérus après un avortement ou un accouchement.
Son incidence estimée est d'une grossesse sur 40 000. Il s’agit, dans 50 % des cas, d’une môle dégénérée, qui fait suite à une fausse couche et  dans 25 % des cas et à un accouchement normal dans 25 % des cas.
Non traitée, cette tumeur peut toucher l'utérus et s'étendre à d'autres parties du corps.

L'ÉPIDÉMIOLOGIE

C’est une tumeur maligne provenant du trophoblaste à tous stades du développement placentaire avant ou au début de l’implantation. Sa fréquence est de 1 pour 160 000 grossesses normales, 1 pour 15 000 avortements, 1 pour 5 000 GEU, 1 pour 40 grossesses molaires.
L'incidence du choriocarcinome est élevée en Asie, Afrique et Amérique latine. Elle est basse en Amérique du Nord, Europe et Australie.
Elle peut se développer chez toutes les femmes en période d’activité génitale mais surtout au-delà de 40 ans. L’âge d’apparition se situe en moyenne à 27 ans (17 à 56 ans). Des cas ont été rapportés après la ménopause.

LES FACTEURS DE RISQUE RECONNUS

• L’âge de la mère, inférieur à 20 ans ou supérieur à 40 ans.
• L'appartenance a certaines ethnies : africaines, asiatiques or indiennes
• L'utilisation d'une contraception orale au long cours
• Le groupe sanguin serait également un facteur important avec un risque plus élevé pour les patientes de groupe A ou AB par rapport aux patientes de groupe B ou O.
• Une grossesse môlaire représente un risque de récidive de 1 %, et de 23 % si la patiente a présenté deux épisodes de grossesses molaires.
• Des antécédents d’avortements spontanés
• La mole hydatiforme augmente le risque de choriocarcinome avec un risque relatif de 2500 après par rapport à grossesse normale. Il existe 10–20 % de tumeurs trophoblastiques après évacuation d’une mole complète, contre seulement 0,5 % après une mole partielle. Après une grossesse môlaire, le délai moyen de survenue d’une tumeur trophoblastique est de six mois
   

Aucune association n’a été rapportée avec la consommation d'alcool, de tabac, certaines infections virales ou l’exposition à des pesticides et herbicides. 

 LES SIGNES ET SYMPTÔMES

Il n'est pas facile de détecter des signes et des symptômes, car ce cancer ressemble au début à une grossesse normale.
Le plus souvent, la maladie se révèle à l'occasion d'hémorragies génitales entre la 6 et la 16^ème semaines de gestation. D'autres signes peuvent attirer l'attention, comme :

• Un utérus trop volumineux pour l’ âge gestationnel
• Des vomissements incoercibles
• Une hypertension artérielle chez une patiente normotendue en temps normal
• Le développement de kystes ovariens bilatéraux
• Et surtout un dosage de l'hCG > 100 000 mUI/ml
   

LE DIAGNOSTIC

Il est basé sur l'examen gynécologique complet et la réalisation d'examens complémentaires.
Un bilan sanguin sera fait à la recherche d’une élévation du taux de bêta-HCG, présente pendant la grossesse. Si vous n'êtes pas enceinte et que le taux de cette hormone est élevé, c'est peut être le signe d'une tumeur trophoblastique...
Des examens d'imagerie médicale seront demandés dans le cadre du bilan initial et d'extension. Il s'agira, d'une échographie pelvienne endovaginale, d'une radiographie pulmonaire ou d'un scanner thoracique, d'un scanner abdominal et souvent un d'un scanner ou d'une IRM cérébrale.

LES FORMES DE LA MALADIE

Le choriocarcinome gestationnel est la forme la plus fréquente (95 % des cas). C'est une tumeur agressive qui donnent fréquemment des métastases, dont environ 65 % sont pulmonaires, 20 % vaginales et 15 % hépatiques ou cérébrales.
Plus rarement, il s'agit alors de tumeurs trophoblastiques du site d’implantation ou de tumeurs trophoblastiques épithélioïdes.

Les critères diagnostiques de tumeur trophoblastique (FIGO 2000)

UNE RÉ-ASCENSION DU TAUX D'hGC APRES L’ÉVACUATION D'UNE MÔLE 

L'évacuation initiale complète d'une môle s'accompagne d'une normalisation des taux du marqueur tumoral, hGC. Une ré-ascension des taux d'hCG après évacuation d'une grossesse molaire doit faire suspecter le diagnostic de tumeur trophoblastique.
Chez une patiente ayant présenté une môle hydatiforme, le délai moyen de survenue d’une tumeur trophoblastique est de 6 mois bien que certaines tumeurs peuvent se développer tardivement, même dans les suites d’une nouvelle grossesse normale. C'est la raison pour laquelle, il est recommandé à toutes les patientes ayant présenté une môle, de faire un dosage de contrôle du taux d'hCG, trois mois après leur accouchement et de façon plus générale après l’issue de toute nouvelle grossesse.

LES CRITÈRES FIGO 2000

Les critères d'évolution anormale sont les suivants :

• La ré-ascension de 10 % ou plus des hCG sur 3 dosages consécutifs à une semaine d’intervalle (J1, 7 et 14)
• La stagnation du taux des hCG, c'est-à-dire une variation de moins de 10 % du taux d’hCG sur au moins 4 dosages consécutifs à une semaine d’intervalle (J1, 7, 14 et 21)
• La persistance d’hCG positifs 24 semaines après l’évacuation de la môle.
   

LA STADIFICATION

LE PRINCIPE

La classification de la FIGO (Fédération Internationale des Gynécologues et Obstétriciens) de 2000 définit quatre stades la maladie :

• Stade I : Tumeur limitée au corps utérin (T1)
• Stade II : Tumeur étendue au delà de l'utérus mais limitée aux structures génitales (vagin, ligaments) correspondant à  (T2)
• Stade III : Métastases pulmonaires (M1a) avec ou sans atteinte des organes génitaux
• Stade IV : Métastases extra-pulmonaires (M1b) 
   

LE SCORE FIGO 2002 PRONOSTIC

Il est souvent établi à partir des paramètres décrits dans le tableau ci-dessous.

• La tumeur est à bas risque si le score est égal ou inférieur à 6, avec présence ou non de métastases.
• La tumeur est considérée à haut risque si le score est égal ou supérieur à 7, avec présence ou non de métastases
   

En pratique, une tumeur trophoblastique est affirmée lorsque les hGC...

• Ré-augmentent sur 3 dosages consécutifs à une semaine d’intervalle (J 1, 7 et 14) en l'absence de rétention môlaire
• Ne baissent pas sur au moins 4 dosages consécutifs à une semaine d’intervalle (J1, 7, 14 et 21)
• Restent positifs 24 semaines après l’évacuation d'une môle

Les traitements

LES OPTIONS

Le type de traitement choisi dépend de l'étendue du cancer, de votre âge et de votre état de santé général. Il fait appel à la chirurgie et à la chimiothérapie. Dans certains cas, la radiothérapie peut également être utilisée.

La chirurgie
La chirurgie n’a qu’une place limitée dans le traitement et ne concerne que les femmes de plus de 40 ans sans désir de grossesse. On peut alors vous proposer une hystérectomie ce qui ne dispense, en aucun cas, de la surveillance des hCG. De plus, on peut avoir recours à la chirurgie pour les tumeurs chimiorésistantes en cas de métastases peu nombreuses.

La chimiothérapie
C'est le traitement de base et son objectif est d’obtenir 100 % de rémissions complètes.

Pour les tumeurs de bas grade

Le méthotrexate
En monothérapie c'est l'option habituelle à la dose de 1 mg/kg à J1, J3, J5, J7 en IM. Il est associé à l'acide folinique 10 mg par voie orale à J2, J4, J6, J8. Dans ce schéma, le J1 revient tous les 14 jours. Deux cures de consolidation seront faites après 1^er dosage négatif d'hCG.
Ce traitement n'est pas associé à une alopécie mais la mucite fréquente et est prévenue par l’acide folinique. L'hématotoxicité est faible, ainsi que les toxicités rénale ou hépatique ainsi que les pneumopathies interstitielles.

L'actinomycine D
Elle est une option en cas d’échec du méthotrexate, si les taux d'hCG sont faibles (< 500 UI/l). Le médicament est prescrit à la dose de 0,5 mg dose totale à J1, J2, J3, J4 ,J5 suivi d'une cure de consolidation.
La tolérance du traitement est bonne.

Dans les autres cas
Le protocole EMA/CO vous sera proposé :

• EMA = Etoposide, 100 mg/m² IV J1 et J2 + Méthotrexate, 100 mg/m² puis 200 mg/m² IV J1 + acide folinique à J2 + Actinomycine D, 0,5 mg IV, J1 et J2
• CO = Cyclophosphamide, 600 mg/m² IV + Oncovin ^TM , 1 mg/m² IV huit jours plus tard
   

La chimiothérapie est administrée jusqu’à négativation des hCG, suivie de deux cures de consolidation. 
Sa toxicité hématologique est plus marquée et certaines équipes associent des facteurs de croissance médullaires. Les effets secondaires consistent en une alopécie, de la mucite, des neuropathie et une aménorrhée habituellement régressive.

LE SUIVI

Les dosages de marqueurs tumoraux : hCG et ß-hCG
Il est fait une fois par semaine pendant la chimiothérapie et pendant les 2 mois suivants, puis tous les 15 jours pendant 2 mois, puis tous les mois jusqu’à 6 mois en cas de pronostic favorable ou tous les mois jusqu’à 12 mois si le pronostic était défavorable.

Un bilan radiologique des sites métastatiques
Il sera réalisé 15 jours après normalisation des marqueurs biologiques.

LES GROSSESSES ULTÉRIEURES...

La contraception est obligatoire pour toutes les patientes jusqu’à 12 mois après normalisation des hCG, afin de ne pas confondre une nouvelle grossesse avec une récidive.
Aucune surveillance particulière n’est recommandée, hormis un dosage d’hCG trois mois après chaque accouchement.
Dans les cas où une grossesse survient après négativation des hCG mais avant la fin de la surveillance, la grossesse peut être poursuivie, mais une surveillance attentive doit être mise en œuvre afin de ne pas méconnaître une récidive.

DEMAIN

L'immunothérapie pourrait constituer une nouvelle arme thérapeutique. Les résultats préliminaires d'une étude utilisant l'avelumab (Bavencio™), un inhibiteur du ligand du checkpoint PD1.

Pronostic

Globalement, le taux de survie sans récidive à 10 ans est de 70 % (intervalle de confiance 95 % de 54 à 82 %).
Pour les patientes de stade I, le taux de survie est de 90 % (intervalle de confiance de 77 à 100 %).
Pour les patientes dont la maladie est à un stade plus avancé (stades II, III, et IV), un traitement combiné de chirurgie et de chimiothérapie permet encore d'obtenir une guérison dans 50 % des cas.

En résumé

LE BILAN INITIAL

Il comporte les examens suivants : une IRM pelvienne et cérébrale, un scanner thoraco-abdominal avec radiographie pulmonaire en cas de métastases pulmonaires.
Ce bilan permet l’établissement du stade FIGO 2000 et le classement de la tumeur en haut risque ou bas risque.

UN TRAITEMENT STANDARDISÉ

Le plus souvent, les patientes classées à bas risque sont traitées par une mono-chimiothérapie à base de méthotrexate et les patientes à haut risque par une polychimiothérapie de type EMA-CO
 

LE CENTRE DE RÉFÉRENCE

Le centre de référence des maladies trophoblastiques  

Il permet d'optimiser la prise en charge des patientes atteintes de ces pathologies rares. De plus, l'enregistrement des cas par le centre permet de réunir des informations épidémiologiques non encore disponibles à ce jour en France.

Ses coordonnées
Centre Hospitalier Lyon Sud (Bâtiment 3 B - 2^ème étage) 165, chemin du Grand Revoyet 69495 Pierre Bénite CEDEX - Tel: 04.78.86.66.78 - Site Internet : http://www.mole-chorio.com

Mise à jour

1^er juin 2020