Inhibiteurs des topoisomérases I

Leur cible, l'ADN...

LES TOPO-ISOMÉRASES I

Ces enzymes coupent et ressoudent un seul brin de la molécule d'ADN. Leurs taux sont beaucoup plus important dans les cellules tumorales que dans les cellules normales.
Les produits actuels sont des dérivés de la camptothécine qui l’on trouve dans une plante ornementale très prisée en Chine, Camptotheca acuminata.

LES INHIBITEURS DES TOPO-ISOMÉRASES I

Leur mode d'action
Ils inhibent la ressoudure des deux extrémités de l'ADN, maintenus par l’enzyme, formant un complexe au niveau de la fourche de réplication de l'ADN. Ils induisent un arrêt de la division cellulaire en G2. Ces médicaments agissent en synergie avec :

• Les sels de platine,
• Les médicaments alkylants,
• Les radiations ionisantes
   

 Leurs toxicités...
Elles sont principalement digestive, avec des diarrhées et médullaire (moelle osseuse) avec la possibilité de neutropénies brutales

LES PRODUITS DISPONIBLES

IRINOTECAN (CAMPTO™ & GENERIQUES)

L'irinotécan est un dérivé hémisynthétique de la campothécine. Cette molécule est le fruit des travaux de Wall menés sur cette famille chimique à partir de 1966. C’est une prodrogue qui se comporte comme un inhibiteur puissant des topoisomérases I. L'irinotécan se fixe au complexe de clivage formé par les topoisomérases I et l’ADN et inhibe la religature des fragments d’ADN.
Son utilisation principale est dans le traitement des cancers colorectaux avancés en association avec :

• Le 5-FU et l'acide folinique (AF) ==> FOLFIRI
• Le cétuximab (cancer colorectal métastatique à gène KRAS de type sauvage, exprimant le récepteur EGFR)
• Le 5-FU, l'acide folinique et le bévacizumab en traitement de première ligne

Il est aussi indiqué pour les cancers colorectaux en association avec la capécitabine, avec ou sans bévacizumab en première ligne pour les formes métastatiques et en monothérapie après échec d'un traitement ayant comporté du 5-FU

Il s'administre en perfusion intraveineuse au rythme d'un traitement, au début, de toutes les trois semaines à la dose de 350 mg/m². Maintenant, pour diminuer les effets secondaires, cette molécule est administrée à la dose de 180 mg/m² toutes les deux semaines.
Lors de la perfusion, l'effet indésirable le plus marqué est un syndrome cholinergique (diarrhée précoce, larmes, hypersudation) que l'on essaie de prévenir par l'administration d'atropine.
Un ou plusieurs jours après la perfusion, apparaissent fréquemment une diarrhée, fébrile ou non, et une neutropénie.

TOPOTECAN (HYCAMTIN™ & GENERIQUES)

La molécule est active par voie injectable et ne nécessitant que des perfusions courtes. Récemment, une forme active par voie orale a été commercialisée.
Pour la forme injectable, en monothérapie le topotécan est indiqué dans le traitement, en seconde ligne du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon à petites cellules en rechute. En association avec le cisplatine est indiqué dans le traitement, en seconde ligne, du carcinome du col de l’utérus en rechute.

Pour la forme orale, il est homologué en monothérapie pour le traitement du cancer du poumon à petites cellules en seconde ligne (5 jours tous les 21 jours).
 

Ses principaux effets indésirables sont hématologiques, neutropénie, thrombopénie, anémie et digestifs. Il est aussi alopéciant à faible dose.
En raison de son profile prévisible de toxicité, ce médicament est appelé le cytotoxique du lundi !

Mise à jour

30 avril 2020